20.3 15.6
OS
18.7 13.4
28 23.1
23.7 18.2
ARTIST
治疗方案
BICC-C
FOLFIRI±西妥昔单抗 FOLFOX±帕尼单抗 FOLFOX±西妥昔单抗 化疗±西妥昔单抗 FOLFOX±西妥昔单抗
AVF2107g ARTIST
BICC-C
TREE
OS(月) KRAS野生型
患者特征
➢ 年龄：老年 vs 中青年 ➢ 性别：男性 vs 女性 ➢ 体质状况（PS评分）：0-1 分 vs 2-4分 ➢ 合并疾病：无基础疾病 vs 心/肝/肺/肾等疾病 ➢ 药物代谢相关基因多态性的差异
• UGT1A1 • DPT酶 • ERCC1
患者特征：既往治疗
➢ 既往放疗
• 盆腔放疗患者，骨髓储备功能下降 • 胸部放疗患者，肺间质纤维化风险增加
激酶抑制剂 抗HER2治疗 抗PD-1/PD-L1
1% 2% 2% 12%%2%% 8%26%野生型
抗EGFR治疗 BRAF V600E BRAF 抑制剂 + 抗EGFR ± MEK 抑制剂
Dienstmann. ASCO Ed Book. 2018.
一、RAS野生型（WT）转移性结直肠癌
RAS野生型（WT）转移性结直肠癌
转移性结直肠癌一线治疗的策略
北京大学肿瘤医院 主讲人：贾 军
延长转移性结直肠癌患者生存的关键要素
➢ 针对不同患者，选择最合适的一线治疗方案 ➢ 寻找治愈的机会：寡转移灶的局部治疗 ➢ 使用维持治疗策略优化患者治疗，延长生存
结直肠癌的化疗
1 转移性结直肠癌一线治疗选择 2 局部治疗的选择：寻找治愈机会 3 维持治疗策略
100 90 80 70 60 50
40
30 P-值 = .0142
20 无BRAFV600E & KRAS突变
10 0
KRAS突变 BRAFV600E突变
5-yr DFS 率
65.3% 57.7% 49.2%
(95% CI) (65.3-70.6) (60.3-73-9) (33.6-72.1)
P-值 REF .0265 .1770
➢ 既往化疗
• 化疗使用的药物、方案、累积剂量等 • 化疗的毒性反应：恶心、呕吐、骨髓抑制、神经毒性、肝肾损害等不良反应的程度，是
否已经恢复
患者特征
➢ 化疗耐受性好患者
• 标准治疗方案，标准剂量强度，常规预防性止吐，不需要频繁监测不良反应。
➢ 化疗耐受性不佳治疗、或特殊基因型的患者
• 治疗方案的调整 • 治疗剂量调整 • 注意加强预防性止吐 • 评估是否需要预防性升白细胞治疗 • 注意监测不良反应，适当增加血液、生化等检查频次。
0
12
24
36
48
60
月，自诊断起
Sinicrope FA, et al. Gastroenterology 2015; 148(1):88-99.
不同基因状态 预后不同
不同基因状态指导 不同靶向药物选择
转移性结直肠癌中的基因组标志物
RAS 突变 ±
PIK3CA/PTEN 突变 45%
8% PIK3CA/PTEN突变
在III期结直肠癌中，不同分子分型的预后不同: KRAS/BRAF WT > KRAS MT > BRAF MT
III期结肠癌亚型 (N=2465)
无事件生存, %
BRAF & KRAS 未突变
(n=1331)
KRAS突变
BRAF未突变 (n=945)
BRAFV600E突变 KRAS未突变 (n=189)
既往标准治疗
KRAS
RAS
新的标准治疗 BRAF
更多的分子标志物
HER2
MSI
PIK3CA
miRNA
AKT
TP53
EGFR
CTNNB1
PTEN
EREG
AREG
目前ESMO指南仅推荐RAS/BRAF 作为常规临床检测，其它检测仅供
临床研究
Caiazza, et al. Biomark Med 2015 ESMO guideline 2016
OS(月) RAS野生型
OS(月) RAS突变型
化疗 +EGFR 化疗 +EGFR 化疗 +EGFR
20.0
23.5
20.2
28.4
17.7
16.4
19.4
23.8
20.2
26.0
ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素
患者特征 患者特征
一线治疗
治疗特征
肿瘤特征
患者特征——不同患者不同治疗强度
治疗强度
三药治疗 ± 靶向 • 诱导 + 维持
双药治疗 ± 靶向 • 持续治疗 •诱导+维持
单药治疗± 靶向
患者特征
首先要判断患者是否耐受“标准治疗”方案?----Fit/Unfit
ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素
患者特征
一线治疗
治疗特征
肿 特征 肿瘤特征
肿瘤特征——肿瘤部位
右半结肠
更低（上升） 女性
高TNM 分期
肿瘤更大
右半 40%
左半 60%
更多粘液型
MUTYH-相关性息肉
更多活性免疫细胞促 进免疫原性
CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数
更差
回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;
发病率 表现
遗传学 免疫学 分子通路 生存率
左半结肠
更高（下降） 男性
低TNM 分期 肿瘤更小
家族性腺瘤息肉病 免疫活性降低，促 进耐受性 染色体不稳定性肿 瘤占多数
更佳
•
1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308
肿瘤特征---不同的基因状态
结直肠癌的化疗
1 转移性结直肠癌一线治疗选择 2 局部治疗的选择 3 维持治疗策略
ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素
•毒性 •灵活性
•生活质量 / • 患者偏好 •社会经济因素
患者特征
•年龄 •体力状态 •器官功能 •合并症
一线治疗
治疗特征
肿瘤特征
•RAS突变状态 •BRAF突变状态 •肿瘤生物学特 征…
一线抗EGFR靶向治疗OS显著获益
(月)
30.4 25.4 20.4 15.4 10.4
5.4 0.4
研究
10.6 6.2
AVF2107g
CRYSTAL(N=666) PRIME(N=656) OPUS(N=197) 中国研究(N=138) TAILOR(N=354)
PFS
8.3 4.2
11.2 7.6