阿霉素进 入体 内后 ， 在 细胞 色素 Ｐ ４ ５ ０ 系统 及 ＮＡＤ Ｐ Ｈ等
酶 的作用 下转 变为带一个多余 电子的半醌阿霉素 。 在有氧情 况下 ，极不稳定的半醌阿霉素将多余 电子传递给分子氧形成
更 稳 定 的超 氧 阴 离 子 自 由基 （ Ｏ ２ 一 ）－ － ９后 者 又 可 进 一 步 转 化 为 多种 自 由基 ，包 括 羟 自由基 （・ ＯＨ）、过 氧 化 氢 （ Ｈ２ ０ ２ ）
素 。 还 原 酶 等 ） 、ＡＴ Ｐ合 成 （ 如 Ａ Ｔ Ｐ合 成 酶 、腺 嘌 呤核 苷
隙释放 至胞 浆 ，与胞 浆 中 的凋亡 酶激 活 因子． １（ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ，Ａｐ ａ ｆ － １ ）、ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． ９酶原形成复
４ 钙稳 态 紊乱
正常情况下 ，细胞 内钙 离子浓度约为胞外 的 １ ／ １ ０ ，主
要储存于肌浆 网和线粒体 内。 研究表 明胞 内钙超载是 阿霉素 引发心脏毒性 的重要成 因之一 。阿霉素通过多途径共 同作 用引起胞 内钙超载 ：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大 ，胞
外 钙 离 子 内 流 增 加 ； 抑 制 Ｎａ ． Ｋ ＋ ． Ａ Ｔ Ｐ 酶 的 活 性 ， 增 加
等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物 ， 产生大量 自由基Ｉ ” 。
与肝 、肾等器官相 比，心肌 氧化 代谢旺盛 ，产生较 多的氧 自 由基 ，而超氧化 物歧 化酶 （ Ｓ ＯＤ）、谷胱甘肽 过氧 化物酶 （ ＧＳ Ｈ ． Ｐ ｘ ）、过氧化氢 酶 （ Ｃ Ａ Ｔ）活 力相对较低 ，不能及
赖性 的不可逆 的充血性 心力衰竭，从而限制其临床应用 。目
前 有 关阿 霉素 心 脏 毒 性 的 机 制 包 括 ：
Ｎ ． Ｃ ａ ２ 交换 ，进一 步加 速胞外钙离子 内流 ；此外 ，阿霉素 还 能刺激线 粒体和 肌浆 网释放钙离 子 ，加 剧胞浆 内钙超载
【
。
２ 氧 自由基 损伤
而线粒体供 能离子能力减弱 。
钙超载也可 以导致氧 自由基产生增加 。 细胞 内钙超载 使
钙敏感蛋 白水解酶活性增高 ， 促使黄嘌 呤脱氢酶 转变 为黄 嘌 呤氧化酶 ， 自由基生成增加 ；钙依赖性磷脂酶 Ａ 被激活 ， 花生 四烯 酸 （ Ａ Ａ）生 成增加 ，通过环加氧 酶和脂加氧酶 作 用产 生大量 Ｈ２ ０ ２ 和・ Ｏ Ｈ； 钙离 子沉积于线粒体使细胞色素氧 化酶系统功 能失调 ， ０ 经单 电子 还原形成氧 自由基 增多；钙 离子进入线粒 体可 使 Ｍｎ Ｓ ＯＤ、过 氧化 氢酶和过 氧化物酶活
线粒 体凋亡途径等方 面阐述 阿霉素 心肌损伤 的机 制。
关键 词：阿霉素；心肌损伤 ；线粒体 凋亡 ；钙稳 态
Ｄ Ｏｌ ：１ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ．ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ １ — ６ ３ ９ ６ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ６ ． ０ ４ ０
１ 引言
阿霉素 （ Ｄｏ ｘ ｏ ｒ ｕ ｂ ｉ ｃ ｉ ｎ ，Ｄ ｏ ｘ ）是 临 床 上 常 用 的 抗 肿 瘤 药
化 改变 ： Ａｑ ＇ ｍ 下 降 时 ，细 胞 色 素 Ｃ （ Ｃ ｙ ｔ Ｃ） 从 线粒 体膜 间
３ 能量 代谢 障碍
阿霉素通过多条途径致使心肌细胞供 能不足 。首先 ，阿 霉 素 选 择 性干 扰参 与线 粒体 有 氧 呼吸 的 电子传 递 链 （ 如 Ｒ Ｊ Ｓ Ｐ ，ＮＡ ＤＨ脱氢酶 、细胞色素 Ｃ氧化酶和辅酶 Ｑ． 细胞色
５ 线 粒体 凋亡 途径
阿霉素产 生过量 的氧 自由基 ，后者氧化 线粒 体内膜腺 苷 酸转运体 （ Ａ ＮＴ）的相邻巯基 ，从而使线粒体 内外膜之 间的 通 透 性 转运 孔 （ ＭＰ Ｔ）开放 ，进而 破 坏线 粒 体 跨膜 电位 （ △ ｍ）。△ ｍ 降低 引起线粒 体膜 内外发生一系列 的生
合 物 ，活 化 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． ９ ，进 而 引发 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 级 联 反应 ，最 终 导
酸转 移酶等 ）、葡萄糖转换和糖酵解 （ 如磷酸果糖激酶 ）、 三羧酸循环 （ 如琥 珀酸脱氢酶和柠檬酸合酶【 ３ 】 等 ）和脂肪酸 氧化 （ 如 肉毒碱棕榈酰转移 酶）等过程相关蛋 白的表达 ，从 而使线粒体不能顺利合成 ＡＴ Ｐ 。其次 ， 阿霉素干扰 能量 转化
物之一 ，被广泛用于恶性淋 巴瘤 、乳腺癌 、白血病 、肺癌等 多种肿瘤 的治疗 。 其 抗肿 瘤的机 制是葱环平面可以直接嵌入 Ｄ ＮＡ碱基对之 间， 干扰 转录过程， 抑制 Ｄ ＮＡ、 Ｒ ＮＡ 的合成 ，
属 于 细 胞 周 期 非特 异 性 药 物 。 阿 霉 素 长 期 用 药 可 导 致 剂 量 依
中国西部科技 ２ ０ １ ５ 年０ ６月第 １ ４ 卷第 ０ ６ 期总第 ３ １ １ 期
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阿霉 素 诱 导 心脏 毒 性 的机 制
吴 晓葵
（ 吉林省吉林市 中心 医院放射治疗科 ，吉林 吉林 １ ３ ２ ０ １ １ ）
摘
要：阿霉素是 临床常 用抗 肿瘤 药物，不 良反应主要以心肌损伤 为主 ，本文从 氧 自由基损 伤、能量代谢障碍 、 钙稳 态紊乱 、
性下 降，导致氧 自由基清除减少 ，由此可见 ，氧 自由基产 生
增 多和 细 胞 内钙 超 载 可 互 为 因 果 ，形 成恶 性循 环 。
时清 除过多的氧 自由基Ｉ 。氧 自由基作用于细胞膜及其余细
胞器膜磷 脂中的多价不饱和脂肪酸 ，引发脂质过氧化反应 ， 破 坏膜 结构完整 性并 改变膜上 蛋 白的功能 ，使膜通 透性增 加 、胞 内钙超 载、核酸和蛋 白质合成受阻 、能量代谢障碍 ， 进而影响心肌正常 的收缩和舒张功能 。