噻唑烷二酮类化合物
临床应用：
胰岛素抵抗和2型糖尿病
不良反应：
1.常见不良反应是体重增加和水肿
2.有潜在心衰危险的患者应用此类药物导致心衰加重
3.嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛和消化道症状
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2. 胰岛素增敏剂
双胍类（Biguanides）
二甲双胍（metformin） 苯乙双胍（phenformin）
1. GLP-1可以以葡萄糖依赖的方式 作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因 的转录，使胰岛素的合成和分泌增加
2. 刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；
3. 强烈抑制胰岛A细胞的胰高血糖素分泌； 4. 促进胰岛D细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制 胰高血糖素的分泌；
5. 抑制食欲与摄食，延缓胃内容物排空
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2. 胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮类化合物
1.罗格列酮（Rosiglitazone） 2.匹格列酮（Pioglitazone）
3.曲格列酮（Troglitazone）
4.环格列酮（Ciglitazone）
5.恩格列酮（Eglitazone）
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2. 胰岛素增敏剂
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1.促胰岛素分泌药
磺酰脲类
■药物相互作用
1.血浆蛋白结合率高的药物合用易引起低血糖：
水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素 2. 肝药酶诱导剂利福平可加速磺酰脲类药物在肝脏的代谢 3. 乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖 4. 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药以及口服避孕药均可降低 磺酰脲类的降血糖作用，须予注意。
受体前异常，受体水平变化，受体后失常
4. 脂肪萎缩（adipose atrophy）
人胰岛素类似物
甘精胰岛素
门冬胰岛素
赖脯胰岛素
人胰岛素类似物
1．速效胰岛素类似物 门冬胰岛素（Insulin Aspart） 赖脯胰岛素（Insulin Lispro）
注射后10min起效， 用于皮下持续性泵入治疗 与长效胰岛素联合应用，用于T1DM和餐后血糖控制不佳的 T2DM
磺酰脲类
药理作用和作用机制：
1.降血糖作用 1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素
与B细胞上的磺酰脲受体结合，抑制ATP敏感钾通道，抑制K外流， 促进细胞膜去极化，Ca2+内流增加，促进胰岛素释放。
2）增加胰岛素与靶组织的结合能力
3）促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，降低 血清糖原水平
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6.改善胰岛B细胞功能
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2. 胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮类化合物
药理作用：
1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 增加细胞对糖的利用
2.改善脂肪代谢紊乱
降低TG, 和LDL水平 3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用 抑制血小板聚集，炎症反应，内皮细胞增生
4.改善胰岛B细胞功能
阻止胰岛B细胞的衰退，增加胰岛密度和面积， 但不影响胰岛素的分泌 41
2．超长效胰岛素类似物
甘精胰岛素（Insulin Glargine） 地特胰岛素（Insulin detemir）
注射后1-2h起效，24h长期控制血糖，与短效联合应用，每 天给药一次，用于的 T2DM和成人T1DM
2. Oral hypoglycemic Drugs
1.促胰岛素分泌药 (1) 磺酰脲类（Sulfonylureas） (2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 (3)胰高血糖素样肽Glucagons-like peptide 1, GLP-1 2. 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones） 双胍类（Biguanides）
1.促胰岛素分泌药
磺酰脲类
2.对水排泄的影响 格列苯脲和氯磺丙脲有抗利尿作用 3.对凝血功能的影响
格列齐特降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶 原的合成，防治糖尿病微血管病变
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1.促胰岛素分泌药
磺酰脲类
■临床应用
1.胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效的； 2.尿崩症：氯磺丙脲
纯度高，不易发生过敏反应
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Insulin---Clinic use 2.吸入剂 （Inhalation）
3.胰岛素泵 （Pump therapy）
Insulin----- Adverse effect
1. 低血糖症（Hypoglycemia） 2. 过敏反应（hypersensitive response） 3. 胰岛素抵抗（Insulin resistance） ：
6. GLP-1与GLP-1受体结合后促进IRS2的酪氨酸磷酸化，增加胰岛素的 敏感性。
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1.促胰岛素分泌药
依克那肽(exenatide)
长效GLP-l受体激动剂，与人的 GLP-1同源性为53%。 特点： 在不引起低血糖和增加体重 的基础上治疗2型糖尿病。
应用：二甲双胍、磺酰脲类制剂， 或两种药物联合治疗达不到目标血 糖水平的患者。严重的肠道功能不 全和肾功能不全禁用。 注射用药，每天给药两次 (通常 在早餐和晚餐之前)
噻唑烷二酮类化合物
药理作用机制：
1.激活过氧化物酶增殖物受体γ（PPAR-γ）的活性，使大脂肪细胞 变成小脂肪细胞，增加胰岛素接触面积
PPAR-γ
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2. 胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮类化合物
2.增强胰岛素信号传递
药理作用机制：
噻唑烷酮类
PPAR-γ
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2. 胰岛素增敏剂
注射后1-1.5h起效,作用时间18-24h,餐前30-60min注射
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Insulin 1.注射剂（Injectable preparation）
3)长效胰岛素 （精蛋白锌胰岛素，PZI）不可静脉给药
注射后4-8h起效，作用时间24-36h,餐前30-60min注射
4)单组分胰岛素 （McI）
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Insulin---Clinic use
1. 1型糖尿病
2. 2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未能控制者 3. 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 4. 胰岛素强化血糖治疗。用于早期血糖较高的2型糖尿病 患者。可迅速缓解高血糖毒性，减轻胰岛素抵抗和逆转 β细胞功能。
5. 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及 手术的各型糖尿病
α-葡萄糖苷酶
应用： 1.对易发生夜间低血糖者更为有益， 2.特别适用于老年糖尿病患者。 3. 阿卡波糖与磺酰脲类或双胍类降糖药物合用，可增强疗效， 作用持久稳定，可适当减少其用量。
2018/10/10
赫拉毒蜥
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1.促胰岛素分泌药
磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphate，DPP-4抑制剂)
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1.促胰岛素分泌药
磷酸西他列汀(DPP-4 抑制剂)
磷酸西他列汀
特点：磷酸西他列汀耐受性良好， 发生低血糖的危险低于格列吡嗪 并且使体重减轻。
应用：磷酸西他列汀的作用完全 依赖于内源性GLP-1的分泌，故 不适用于GLP-1分泌有障碍者。
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Type 2 diabetes
(T2DM)
1.遗传倾向
ApoE4基因突变
2.环境因素
人口老龄化 营养过剩 缺乏体育活动 应激 化学毒物
Type 2 diabetes
T1DM 1.保护胰岛 2.补充胰岛素
T2DM
早期：增加胰岛素的敏 感性
晚期：同时补充胰岛素
Classification
2018/10/10
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Type 1 diabetic mellitus (TIDM)
特发性T1DM
特殊的人种，如美国 黑人和南亚印度人
免疫介导的T1DM
1. 遗传
2. 病毒感染
科萨奇B1病毒、风疹病毒、腮腺 炎病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌 炎病毒
2018/10/10 6
Type 1 diabetic mellitus
2018/10/10
1. Insulin
mRNA
translate 前胰岛素原（110） （preproinsulin） 粗面内质网 胰岛素原（86) （proinsulin） Golgi? Insulin(51)
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C-peptide
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Insulin---Action and Mechanism
3. α-葡萄糖苷酶抑制剂（α –Glucosidase inhibitors） 4. 胰淀粉样多肽类似物
5. 醛糖还原酶抑制剂
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1.促胰岛素分泌药
磺酰脲类（Sulfonylureas）
第一代
碳酰胺
第二代
芳香环
第三代
二环杂环
2018/10/10
对氨基苯磺酰胺
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1.促胰岛素分泌药
1. Insulin 2. Oral hypoglycemic Drugs
1.促胰岛素分泌药 (1) 磺酰脲类
(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 (3)胰高血糖素样肽 GLP-1
2. 胰岛素增敏剂
（1）噻唑烷二酮类 （2） 双胍类
3. α-葡萄糖苷酶抑制剂 4. 胰淀粉样多肽类似物
5. 醛糖还原酶抑制剂
2018/10/10
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1.促胰岛素分泌药
非磺酰脲类促胰岛素分泌剂
瑞格列奈（repaglinide）