H2N NH O H O H S H Nlin acylase
H O H N
OH
Penicillin G
6-APA
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6-APA与相应的侧链酸缩合
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谢
谢！
甲氧西林
OCH3
OCH3 O
NH
S H O
H O H
N OH
第一个用于临床的耐酶青霉素。
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3.3 耐酶青霉素
在青霉素 6 位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻 止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。
苯 基 ( 空 间 位 阻 ,吸 电 子 )
O N O 异噁唑基 甲基 H N O

3.4 广谱青霉素

在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
阿莫西林(Amoxicillin)
OH NH2
对羟基苯甘 氨酸
H

有一个手性C 临床用右旋体， 构型为R-构型
O

NH
S H O
H O H
N OH
广谱的半合成青霉素
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4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法
青霉素的结构改造
药物化学教研室: 田海英
1
1、青霉素结构特点和作用机制
6-氨基青霉烷酸 酰胺侧链
Acyl side chain
6-Aminapenicillanic Acind 6-APA
H H H N S O C N O H O ONa
β-内酰胺环
β-Lactam Ring
四氢噻唑环
Thiazolidine Ring
3.2 耐酸青霉素
青霉素V

设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物， 如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良 好。
非奈西林
phenethillin
丙匹西林
propicillin
阿度西林
azidocillin
3.3 耐酶青霉素
最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的 空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
1、青霉素结构特点和作用机制

β-内酰胺环的作用：
四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生
开环导致失活； β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
2、青霉素使用缺点及不良反应


对酸不稳定
只能注射给药，不能口服；
抗菌谱窄
对G+的活性比较高
产生耐药性 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌 注疼痛。 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡
O
定性更好，抗菌谱更广，
耐酸、耐酶
6
3.1 延长作用时间的方法
与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。– 普鲁卡因青霉素、苄星西林；
普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin
苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。
以 Penicillin G 为原料，经青霉素酰化 酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) ，是半合成青 霉素的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行 缩合

(1)酰氯法
(2)酸酐法
(3)DCC法
Penicillin G经酶解生成6-APA
H H S N . H2O COONa
苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯
甲异噁唑环是重大进展。
3.4 广谱青霉素

从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素 N 对 G+ 菌作 用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨 基是产生对G-菌活性的重要基团。
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3、半合成抗生素
通过结构改造
增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱
减少耐药性
改善生物利用度 提高治疗效力
改变用药途径
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天然青霉素：发酵制得 H H 4 H2N 半合成青霉素 S


以6-氨基青霉烷酸(6-
6
APA)为基本母核，引入
适当的侧链而获得的稳
C N 1 O H 2 OH