主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP) 次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。
治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果
表1 两组的mTTP、mOS
组别 mTTP（月） mOS（月）
850 mg
阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效
药效模型
人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460
剂量
50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg
1000mg/天,N=3
MTD/RPH2D：
未出现DLT。
850mg/天,N=6
750mg/天,N=3
500mg/天,N=3
起始剂量
250mg/天，N=4*
*：1例患者服药后第10天即进展而 出组，故增入1例。
Ⅰ期临床研究简述
健康受试者单次给药药代动力学研究
阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为 1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。
Regorafenib Ⅲ期 (CORRECT)
阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较
研究类型 评价指标 不可评价 CR PR SD PD 未评价即死亡 客观反应率 疾病控制率 总计 阿帕替尼Ⅱ期 500 mg qd 750 mg qd 3 4 0 0 0 1 10 5 7 10 0 0.0% 50.0% 20 0 0.0% 30.0% 20 阿帕替尼Ⅰ期 结直肠癌 1 0 2 15 7 1 6.3% 53.1% 32 1.0% 41.0% 505
IC50（nM）* 作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FGFR-1 FLT-3 阿帕替尼1 70 2 -537 420 >10000 -索拉非尼2 -90 --68 580 58 舒尼替尼3 2 10 17 8 ---帕唑帕尼4 10 30 47 84 74 ---
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2 的ATP结合位点
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼 对VEGFR-2具有高度选择性
多西他赛 iv 12mg/kg Apa ig 75mg/kg ＋DCX iv 12mg/kg
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究
Tissue Level of YN968(ng/ml)
组织分布实验结果显示， 阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。
• • • • • •
(n=240)
阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.
RANDOMIZATION
80%死 亡事件 进行统
(n=120)
安慰剂
计分析
阿帕替尼治疗晚期结直肠癌Ⅱ期临床研究
随机、开放、单中心的试验设计
阿帕替尼 500mg qd （28天为1周期） （N=20） R 阿帕替尼 750mg qd （28天为1周期） （N=20）
治疗晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期临床研究
研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、
非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性
研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究
主要入选标准 • 年龄>=18岁 • 经病病理性确诊的晚期（ⅢB、Ⅳ 期非鳞、非小细胞肺癌，具有可测 量的病灶） • EGFR野生型 • 既往药物治疗方案不超过2种，且 至少应包含一种以铂类为基础的方 案 • ECOG 评分0 -1，主要器官功能正 常 主要研究终点: 总生存期（OS） 次要研究终点: 客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活质量评分，安全性。
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件
（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 研究开始
获得I期临床批件
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
Ⅱ期临床研究简述
开展的Ⅱ期临床研究目录
序号 1 研究对象
晚期胃癌
主要研究者
李进/秦叔逵
方案设计
随机双盲、平行对照、多中心
时间节点
2009.05～2011.05
2
晚期非鳞、非小 细胞肺癌 晚期肝细胞癌 结直肠癌 三阴乳腺癌
张力
随机双盲、平行对照、多中心
2010.01～2011.03
3 4 5
秦叔逵
Ⅰ期临床研究简述
临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。 Ⅰ期临床研究 耐受性研究
考察耐受性、安全性
药代动力学研究
实体瘤患者 单次给药
考察药代动力学特征 健康受试者
单次给药
多次给药
多次给药
食物药代
Ⅰ期临床研究简述
耐受性研究
DLT：
高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。
阿帕替尼 (n=600) 750 mg, P.O., Q.D.
RANDOMIZ300)
阿帕替尼模拟片 750 mg, P.O., Q.D.
治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究
研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性
探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 阿帕替尼 850 mg, P.O., Q.D.
完成临床前药理 毒理IND资料
I期临床研 究完成
II期肺癌研究 启动
III期（胃癌） 研究启动
III期（胃癌） 研究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中） 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
药效模型 剂量 阿帕替尼 ig 75mg/kg 抑瘤率 43.1%
人结肠癌HT-29
奥沙利铂 iv 6 mg/kg
Apa ig 75mg/kg ＋L-OHP iv 6mg/kg 阿帕替尼 ig 75mg/kg
34.1%
58.6% 39.9% 37.5% 60.1% 56.8% 53.5% 82.2% 56.8% 60% 88.1%
Ⅰ期临床研究简述
患者多次给药药代动力学研究
连续给药8天，可达稳态； 半衰期为18.6h，性别差异不明显； 多次给药后，蓄积不明显。
Ⅰ期临床研究简述
临床I期药代动力学总结
口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态
稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药
多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿 瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加 其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好
750 mg P值
4.2
3.3 P>0.05
9.7
9.8 P>0.05
表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR 组别 850 mg 750 mg P值 第2周期 ORR（%） DCR（%） 10.0 2.0 P>0.05 58.6 64.7 P>0.05 第3周期 ORR（%） DCR（%） 8.6 0.0 P>0.05 48.6 37.3 P>0.05
治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究
研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心 主要研究终点: 总生存期（OS）
主要入选标准 年龄≥18 严格符合临床诊断标准或 经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼靶向 (N=360) 治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A 级和较好的B级（≤7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1
抑瘤率
39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 %
小鼠肝癌H22
小鼠S180肉瘤
50-200 mg/kg