非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力 #北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。
传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。
其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。
作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。
免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。
PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。
关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :Adoi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。
而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。
而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。
对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。
近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得晚期 NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。
但这些靶向药物的远期获得性耐药不可避免 [6]。
其平均中位无疾病进展生存时间 (progression-free survival , PFS 也只有 8 10个月。
因此 , 为 NSCLC 寻找更加安全和有效的治疗方法始终是肿瘤学家不懈努力的方向。
最近 , NSCLC 的疫苗治疗成为研究的热点并取得了显著的进展。
目前为止正在对研制出的多个癌症疫苗进行全球Ⅲ期临床研究。
而且 , 一些针对免疫关卡途径的抗体类药物也正处于研究阶段 [7]。
本文围绕 NSCLC 免疫治疗的热点 , 针对目前疫苗和免疫治疗相关最新进展进行总结和回顾。
大部分 NSCLC 的治疗性癌症疫苗都是针对局部晚期或晚期患者 , 但是也有少数临床研究着重于 NSCLC 术后辅助治疗。
下文将对此分别讨论 [8]。
1用于晚期和 (或复发性 NSCLC 的疫苗1. 1L-BLP25L-BLP25是一个针对 MUC1抗原的治疗性脂质体癌症疫苗 , 由来源于 MUC1基因的串联重复区域中分离出的 25个氨基酸脂质肽组成 [9]。
MUC1是一种糖蛋白 , 在正常腺体和癌细胞上均有表达 , 但两者中的表达不同 , 主要区别在于肿瘤进展时 MUC1的糖基化发生了改变 [10]。
人 T 细胞识别出 MUC1糖基化改变后即激活 , 从而发挥抗癌作用。
Butts 等人首先开展了一项随机Ⅱ B 期临床试#通信作者 (corresponding author , e-mail :zhanglipumch@aliyun．com验 [11], 研究对象为Ⅲ B 和Ⅳ期 NSCLC 患者。
这些患者经过一线化疗获得部分缓解 (partial response , PＲ或疾病稳定 (stable disease , SD 后 , 使用疫苗进行维持治疗。
患者随机分为两组 , 免疫治疗组 (88例接受疫苗维持治疗 +最佳支持治疗 (best supportive care , BSC , 对照组 (83例接受单纯 BSC , 免疫治疗组患者在疫苗接种前先接受单剂量的环磷酰胺 (300mg /m2 。
主要终点为随机分组后的总生存期 (overall survival , OS 。
结果显示 :免疫组的 OS 比对照组长 , 但没有统计学意义(17. 4个月 vs 13个月 , HＲ为 0. 739, 95%CI :0. 509 1. 073, P =0. 112 。
后续更新数据显示 , 免疫治疗组患者的 OS 仍仅略高于对照组 (17. 2个月 vs 13个月 , 但免疫治疗组的 3年存活率明显较高 (31%vs 17%, P =0. 035 ; 而且 , 亚组分析发现 :在局部晚期的 NSCLC 患者中 , 免疫治疗组的生存情况显著优于对照组 (30. 6个月vs 13. 3个月 [12]。
在以上Ⅱ期试验的基础上 , 研究者设计了两项大样本随机双盲Ⅲ期临床试验——— STAＲT研究和 INSPIＲE研究。
其中 STAＲT研究主要评估在无手术指征的Ⅲ期 NSCLC 患者在化放疗后使用 L-BLP25进行维持治疗的疗效。
该试验已经结束 , 并且最近刚刚报道了其结果 [13], 并没有达到主要终点OS 。
L-BLP25组的 OS 与安慰剂组相比无显著差异 (25. 6个月 vs 22. 3个月 , P =0. 123 。
但亚组分析显示 , 在接受同步放化疗的患者中 , L-BLP25组的 OS 优于安慰剂组 ; 而在序贯放化疗患者中 , L-BLP25组与安慰剂相比则无生存优势 (19. 4个月 vs 24. 6个月。
导致这个结果的原因不明 , 可能是由于同步化放疗能够诱导出很强的非特异性免疫激活或抗原呈递。
INSPIＲE研究和 STAＲT研究相似 , 但只入组了东亚地区的人群 [14], 原因是最近的一些研究显示东亚人种可能是一个好的预后因素。
由于 STAＲT研究的亚组分析显示 L-BLP25在同步放化疗亚组中具有生存优势 , INSPIＲE研究进一步将受试者限定于接受同步化放疗的患者。
该试验目前正在东亚四国进行。
1. 2Belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-L 为一种同种异体肿瘤细胞疫苗 , 包含四个 NSCLC 细胞系 (H460、 H520、 SKLU-1和ＲH2 和一个转化生长因子 (TGF-β 的反义质粒以抑制疫苗的 TGF-β表达 [15]。
TGF-β是细胞毒性 T 淋巴细胞 (cytotoxic lymphocyte , CTL 激活的负调节物 , 可以诱导 FoxP3[16], 能抑制反应性肿瘤免疫应答。
因此 , 该疫苗主要通过下调 TGF-β的表达来提高局部免疫应答然后激活 NSCLC 的系统免疫应答。
Nemunaitis 等人在ⅡⅣ期 NSCLC 患者中首先开展了该疫苗的一项随机Ⅱ期临床试验 [15]。
该试验设计很独特 , 要求受试者的肿瘤体积≤ 125ml , 且没有骨转移和淋巴结转移。
该研究共入组 75例患者 , 共设计了三个剂量组(1. 25ˑ 107, 2. 5ˑ 107和5. 0ˑ 107个细胞。
所有三个剂量组都有很好的安全性。
较高的两个剂量组的 OS 显著优于低剂量组 (P =0. 0069 。
一项随机双盲Ⅲ期试验 (STOP 研究 ; NCT00676507 目前正在进行中 , 计划入组 500例以上的晚期 NSCLC 且接受过至少一个方案的铂类二联化疗并取得 SD 、 PＲ、 CＲ者。
研究的主要终点为OS 。
1. 3EGF 疫苗表皮生长因子受体 (epithelial growth factor re-ceptor , EGFＲ信号途径也是肿瘤免疫治疗的一个靶点。
表皮生长因子 (epithelial growth factor , EGF 是一种由53个氨基酸残基组成的多肽 , 通过细胞膜上的受体刺激上皮和间叶细胞增殖。
配体 EGF 与 EGFＲ结合导致受体激活 , 通过一系列信号传导级联反应最终引起核内基因转录水平的增加 , 使细胞增殖、转化和恶性化 [17]。
不同的 EGFＲ信号途径抑制剂 , 包括 EGFＲ单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂都已经成功用于临床。
另一个抑制 EGF /EGFＲ系统的方法是通过特异性自身抗体进行 EGF 阻断 , 即EGF 疫苗 , 这种疫苗由重组人 EGF (rEGF 和重组流脑菌外膜 p64K 蛋白 (rP64K 经戊二醛化学偶联而成 , 通过特异性主动免疫使人体产生抗人 EGF 抗体 , 与体内 EGF 特异性结合 , 降低患者体内活性 EGF 的含量 , 使得 EGF /EGFＲ信号通路的活性降低 , 从而抑制肿瘤细胞增殖 , 达到癌症治疗的目的 [18]。
2008年 JCO 发表了 EGF (古巴疫苗Ⅱ期临床研究结果 :80名接受过一线化疗并且疗效在 SD 以上的Ⅲ B 或Ⅳ期 NSCLC 患者接受随机分入 EGF 疫苗组 (40例或单纯最佳支持治疗对照组 (40例。
结果显示 , EGF 疫苗组的平均 OS 优于对照组 (12. 3个月 vs 8. 52个月 , 但差异无统计学意义。
亚组分析发现 , 60岁以下的年轻亚组中 , EGF 疫苗组的 OS 相显著优于对照组 (18. 53个月 vs 7. 55个月 , P =0. 124 [19]。
针对一线治疗后的Ⅲ B /Ⅳ期 NSCLC 患者的Ⅲ期临床试验目前正在马来西亚和中国等地进行中 , 主要的研究终点为 OS 。
而在古巴 , EGF 疫苗已经获批用于Ⅲ B /Ⅳ期 NSCLC 的治疗 [20]。
1. 4TG4010TG4010是利用减毒的安卡拉 (Ankara 痘苗病毒生产的癌症疫苗 , 改良后同时表达全长的 MUC1和 IL-2, 可以通过 MUC1上各种类型的抗原表位来激活T 细胞应答 [21]。
一项 TG4010的多中心随机Ⅱ期研究以晚期 NSCLC 患者为受试者 , 给予 TG4010和铂类二联化疗 (顺铂 +长春瑞滨 [22]。
研究设计了两种联合治疗模式 :1组为单纯的 TG4010+化疗联合治疗 ; 2组为先进行 TG4010单独治疗 , PＲ后再联合化疗的序贯治疗模式。
单纯联合治疗组入组了 44例患者 , 序贯治疗组入组了21例患者。
其中单纯联合治疗组的客观有效率 (objective response rate , OＲＲ为29. 5%, 至疾病进展的时间为 4. 8个月 , 中位 OS 为 12. 7个月。