结肠癌的免疫治疗
结直肠癌是全球第三大癌症相关死亡原因，基于氟尿嘧啶(5-FU)方案的化疗已成为治疗的金标准，但由于转移性疾病的5年生存率仅为12%，迫切需要额外的治疗方案。

最近开创性的癌症免疫疗法，目前被认为是许多其他肿瘤类型的关键治疗方法，如黑色素瘤和非小细胞肺癌。

因此，有研究将免疫疗法整合到结肠直肠癌患者的治疗中。

一般来说，大肠癌对免疫治疗是不起作用的，除了一小部分患者由于缺乏DNA错配修复蛋白而导致肿瘤发生超突变。

这些癌症被称为微卫星高度不稳定(MSI-H)。

它们往往具有较高的突变率和肿瘤抗原负荷的增加，同时伴有密集的免疫细胞浸润。

大约15%的结直肠癌含有这种微卫星高度不稳定微卫星高度不稳定。

约2.5%的MSI-H结直肠癌发生于与Lynch综合征(也称为遗传性非息肉病结直肠癌)相关的遗传。

大多数结直肠癌(85%)没有微卫星不稳定性，称为微卫星稳定(microsatellite stable, MSS)。

Dudley等人评估了微卫星稳定的结直肠癌患者对免疫治疗的有效率为0%。

相比之下，微卫星高度不稳定结直肠癌患者的客观有效率为52%。

在这些最近的研究被报道之前，免疫疗法被认为对结肠直肠癌无效。

目前，正在进行深入的研究，以改善免疫治疗无效的MSI-H和MSS疾病的预后。

特别是各种临床试验正在探索改变免疫抑制肿瘤微环境的策略。

目前NCCN指南对大多数结直肠癌患者不推荐单独或联合使用免疫治疗药物。

对于MSS肿瘤类型的患者，目前美国食品和药物管理局(FDA)没有批准任何免疫治疗药物。

对于这些患者，获得新的免疫治疗药物需要参加临床试验。

只有转移性MSI-H肿瘤的结直肠癌患者符合目前免疫治疗的治疗指南。

目前有两种pd -1抗体药物被用于无法切除或转移的MSI-H结直肠癌患者。

一种为纳武单抗(Nivolumab)被批准用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康全身化疗后复发的MSI-H结直肠癌患者。

在142例研究中，74例患者每2周接受3 mg/kg剂量的纳武单抗。

12个月时，
23名患者(31%)达到了客观缓解。

疾病控制率为69%。

另一种派姆单抗（pembrolizumab）在MSI-H实体瘤患者中的二期研究中，86例患者中有46例(53%)有客观缓解，18例(21%)有完全缓解。

这两种PD-1抑制剂是相似的，一些肿瘤学家更喜欢pembrolizumab而不是nivolumab，因为它全面批准用于MSI-H实体瘤的。

研究人员评估了nivolumab和ipilimumab联合治疗119例MSI-H结直肠癌的疗效。

9个月无进展生存率76%，12个月无进展生存率71%。

总的生存率为87%在9个月和85%在12个月。

联合用药的客观有效率为55%，12周以上的疾病控制率为80%。

而3级和4级毒性较高。

虽然很有前途，但这些数据并非来自随机研究，因此，当存在更好的替代方案时，可能不支持常规使用毒性更大、成本更高的方案。

FDA最近批准了一种nivolumab/ipilimumab联合使用的适应症，用于在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的MSI-H转移性结直肠癌的患者，该方案现在可以考虑用于这部分患者。

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