四、非线性回归法
（Method of nonlinear regression ）
在药物动力学中，血药浓度与时间的关系常常不是直线而是曲线，符合指数函数或抛物线等，如一室模型静脉注射即属指数函数kt e C C -=0，通常转化为对数形式
0log 303
.2log C kt C +=
，以
log C 对t 进行线性回归求出k 值。

但此法不尽合理，因这是log C
与t 之间最小二乘，而不是C 与t 之间最小二乘。

故提出非线性回归法，此法所得结果更为准确，但其计算复杂，工作量大，必须采用电子计算机才能完成运算。

非线性回归一般采用高斯-牛顿（Gauss-Newton ）迭代法。

迭代法是用某个固定公式反复地计算，用以校正方程所得根的近似值，使之逐步精确化，最后得到的精度要求的结果。

一般非线性参数的确定，通常采用逐次逼近的方法，即逐次“线性化”的方法。

设某药在体内的模型中待定参数a 1，a 2，a 3，…，a m ，求得隔室中药时关系的函数式为：
C = f (t ，a 1，a 2，a 3，…，a m )
其中t 是单个变量，t = ( t 1，t 2，t 3，…，t n )，今有n 组实验观测值（t k ，C k ）k = 1，2，…n ，在最小二乘意义下确定m 个参数a 1，a 2，a 3，…，a m 。

下面介绍一般解法。

1．先给a i (i = 1,2,…m )一个初始值，记为)0(i a ，并记初值与真值之差i ∆（未知），这时有
i
i
i a a ∆+=)
0(
若知i ∆则可求a i ，在)
0(i
a 附近作Taylor 级数展开并略去i ∆的二次以上各项得
f (t k ，a 1，a 2，…，a m )m m
k k k k a f a f a f f ∆∂∂+
+∆∂∂+
∆∂∂+
≈022
011
00
式中),,,,()0()0(2)0(10m k k a a a t f f =
)
0()
0(1
121)
,,,(m m k
i
m i
ko a a a a t t a a a a t f a f ===∂∂=
∂∂
当)
0(i
a 给定时，0k f ，
i
ko a f ∂∂均可由t 算得。

2．列出正规方程（线性方程组），若参数为4个即m = 4，则应列出以下方程
4
444343242141343433323213124243232221211414313212111B b b b b B b b b b B b b b b B b b b b =∆+∆+∆+∆=∆+∆+∆+∆=∆+∆+∆+∆=∆+∆+∆+∆
各方程前面的系数),,2,1,(m j i b ij =和B i 可以用以下公式求出
∑
=∂∂∂∂=⋅
n
k j
k i
k ij a
f a f b 1
00
∑
=-∂∂=n
k k k i
k i f C a f B 1
00)(
上述方程组，用高斯消元法求解i ∆，继而算出i a 值。

3．将算得之i a 作为初值，重复上述步骤1，2，反复迭代和修正直至|i ∆|小于允许误差或符合残差平方和的要求。

残差平方和也是检查计算是否达到要求的重要指标，残差平方和
∑=-=n
k k m k C a a a t f 1
2
21]
),,,([SUM
上述迭代手续，解方程组，工作量很大，若编制工作程序，用电子计算机就能很方便地完成。

计算程序框图如下：
上述高斯-牛顿迭代法对于初始值依赖高，常先用残数法求出初始值。

若初始值偏离真值太远，往往迭代数次后又发散，故现在又发展了Maquart 法和单纯形法。