肿瘤免疫治疗
5.DNA疫苗
一、主动免疫治疗
概念： 也称基因疫苗，是利用基因工程技术将编码肿瘤抗 原的基因整合于表达载体上（重组病毒或质粒DNA）， 再将疫苗直接注入机体，借助载体本身和机体内的基因 表达系统表达出肿瘤抗原，从而诱导出针对肿瘤抗原的 细胞免疫应答。
一、主动免疫治疗
5.DNA疫苗
特点： 优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、 易于诱发肿瘤免疫应答，缺点是肿瘤抗原的表达差异很 大，而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。DNA疫 苗目前基本上处于I期临床研究阶段，仅少数进入III期 临床试验。
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）
(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 特点： ①肿瘤抗原肽负载DC——特定的抗原表位与DC上
MHC分子结合，靶向性好 ②肿瘤细胞抗原负载DC——无需分离鉴定肿瘤的特
异性抗原 ③DC与肿瘤细胞融合——有全部的肿瘤抗原，同时
含有大量、多种类的非肿瘤抗原，可诱发自身免疫性 疾病
一、主动免疫治疗
举例：BLP25是由合成的人粘蛋白1（Muc-1）与佐 剂单磷酸脂A组成的蛋白疫苗，已进入治疗非小细胞肺 癌的III期临床研究
一、主动免疫治疗
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）
DC是功能最强的APC，也是唯一能激活初始性T
细胞的专职APC，具有激活CD8+细胞毒性。T细胞及
CD4+辅助性T细胞的功能，在免疫应答中处于中心地
一、主动免疫治疗
1.肿细胞疫苗
分类：
①肿瘤全细胞疫苗 富含肿瘤抗原，如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿 瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临 床使用。 例:结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理的患者肿瘤 细胞与卡介苗混合而成，现已进入Ⅲ期临床试验
一、主动免疫治疗
1.肿瘤细胞疫苗
分类：
②肿瘤细胞裂解物疫苗 用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构 作为疫苗，既保留肿瘤抗原性，又保证疫苗安全性， 是肿瘤疫苗治疗常采用的办法之一。 例：Melacine是由黑色素瘤细胞系MSMM-1和 MSMM-2的裂解物和佐剂Detox组成，用于治疗Ⅳ期恶 性黑色素瘤，是第一个被批准上市的肿瘤疫苗
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗） (1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗
举例：Provenge（Sipuleucel-T）是PA2024（前 列腺相关蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白） 与患者DC孵育后获得的肿瘤疫苗，2010年4月获得美国 FDA批准，是FDA批准的第一个肿瘤治疗性疫苗
一、主动免疫治疗
分类：单克隆抗体治疗 过继性细胞治疗
二、被动免疫治疗
（一）单克隆抗体治疗
又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤 细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。
嵌合型单抗达到95% （1）利妥西单抗 以上人源化，减少了免疫 原性。
利妥西单抗－治疗恶 性淋巴瘤；曲妥珠单抗－ 治疗乳癌，联合化疗增强 疗效。
已批准进行Ⅲ期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例
适应证 黑色素瘤
疫苗名称 M-Vax
疫苗性质 肿瘤细胞疫苗
MDX-1379
多肽疫苗
Melacine
异体肿瘤细胞裂解物疫苗
前列腺癌 肺癌
胰腺癌 肾癌
结直肠癌 卵巢癌 中枢神经系统肿瘤
淋巴瘤
Allovectin-7® Sipuleucel-T CG1940/CG8711 Stimuvax（L-BLP25）/ BLP25
位。
分类：
（1）肿瘤抗原致敏的DC疫苗
DC
（2）基因修饰的DC疫
T-cell
一、主动免疫治疗
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）
DC
(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗
T-cell
概念：是通过不同形式的肿瘤抗原致敏DC，然后
将致敏的DC接种或回输给患者，诱导机体产生特异性
的CTL和记忆性T细胞
一、主动免疫治疗
Belagenpumatucel-L
Algenpantucel-L GV-1001 TroVAX（MVA-5T4）
IMA901
OncoVAX Abagowomab DCVax®-Brain Rindopepimut（CDX-110） BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）
基因修饰肿瘤疫苗 自体树突状细胞疫苗 GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗 脂质体包埋蛋白疫苗
举例：一项III期临床随机对照研究应用gp100肽 疫苗和高剂量IL-2联合治疗转移性黑色素瘤，结果显 示gp100肽和高剂量 IL-2联合应用效果好于高剂量 IL-2单用。
一、主动免疫治疗
2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗
②蛋白疫苗 指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗，此疫
苗经APC摄取递呈，激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多 肽疫苗免疫原性更强，但蛋白疫苗常需加用佐剂，进 入机体后需要APC的摄取递呈，激发的免疫反应以体液 免疫为主。
George Köhler和 César Milstein 创立制备单克隆 抗体的杂交瘤技 术
Oldham提出生物反 应调节理论，并将 生物治疗列为肿瘤 治疗的第四种模式
1890s
1957
1975
1980s
2002 1984
FDA批准CTLA-4 单克隆抗体 ipilimumab用于 恶性黑色素瘤的 治疗
特点： 抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作 用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因 其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主 要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。 独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体 反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。 举例：BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）是自体肿瘤来 源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋 巴瘤，目前已经完成了Ⅲ期临床试验。
第二节 肿瘤免疫治疗分类
根据作用机制分三类： 一、 主动免疫治疗 二、 被动免疫治疗 三、 非特异性免疫调节剂治疗
一、主动免疫治疗
➢ 概念：也称为肿瘤疫苗，主要是利用肿瘤细胞或肿 瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿 瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转 移和复发。
一、主动免疫治疗
➢ 特点 ：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发 肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产 生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。
一、主动免疫治疗
➢ 分类 ：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树 突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗
目前虽然大多数肿瘤疫苗处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段， 其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗研究最 多，但已有数十个肿瘤疫苗被批准Ⅲ期临床试验和临床 应用。
特点：优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异 性问题，能避免诱发自身免疫性疾病，且能避免因抗原 降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问 题，故临床应用困难。
举例：应用自体前列腺癌特异性抗原（PSA）RNA转 染DC治疗晚期前列腺癌，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验均显示出 一定的有效性。
一、主动免疫治疗
一、主动免疫治疗
2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗
①多肽疫苗 是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表
位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。成 分较单一，便于研究和生产，不存在肿瘤细胞的抑制 成分，无肿瘤种植的风险；但其分子量小、易降解致 其免疫原性弱，还可能诱导特异性免疫耐受，同时其 应用受MHC类型限制。
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗） (2)基因修饰的DC疫苗
概念：是将编码肿瘤抗原的基因导入DC，在DC中表 达肿瘤抗原，经DC递呈后活化初始T细胞。编码肿瘤抗原 的基因常以DNA或RNA的形式转入DC，转导方式包括使用 质粒或病毒载体，最常用的为转染率高的病毒载体。
一、主动免疫治疗
3.树突状细胞疫苗（DC疫苗） (2)基因修饰的DC疫苗
一、主动免疫治疗
1.肿瘤细胞疫苗
分类：
③基因修饰的肿瘤细胞疫苗 通过基因重组技术，将不同的基因（如TNF、共 刺激分子B7或重组的肿瘤抗原基因等）导入受体肿瘤 细胞而制备的疫苗。
例：前列腺癌GVAX疫苗是由转染有GM-CSF基因的
两个前列腺癌细胞系CG1940和CG8711组成，已进入Ⅲ 期临床试验
肿瘤学概论
➢1
第四篇 肿瘤治疗
第十九章 肿瘤免疫治疗
目的和要求
➢掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用； 主动免疫治疗和被动免疫治疗；
➢熟悉：非特异性免疫调节剂治疗； ➢了解：肿瘤免疫治疗发展史。
主要内容
第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用
主要内容
第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用
特点： 自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和HLA
分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获 取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀 释等问题。
异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤 细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决 自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞 疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因 而临床效果并不理想。
T-cell
1.肿瘤细胞疫苗
➢肿瘤全细胞疫苗 ➢肿瘤细胞裂解 物疫苗 ➢基因修饰的肿 瘤细胞疫苗
2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗
5.DNA疫苗
一、主动免疫治疗
1.肿瘤细胞疫苗 概念：
采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机 体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗
一、主动免疫治疗
1.肿瘤细胞疫苗
基因修饰肿瘤细胞疫苗
基因修饰肿瘤细胞疫苗 端粒酶肽疫苗 基因修饰肿瘤疫苗
多肽疫苗
自体肿瘤细胞疫苗 抗独特型抗体疫苗 自体树突状细胞疫苗 多肽疫苗 抗独特型抗体疫苗
