“代谢流”的方向
胃肠道 肝脏 体循环 骨骼肌 脂肪细胞
代谢流在预防2型糖尿病的应用 －生活方式/药物
糖尿病前期的病理生理学－理解2型
病理生理 骨骼肌 肝脏 胰
肠 脂肪组织
脑 肾
糖尿病的窗口 i-IFG
i－IGT
IFG / IGT
胰岛素敏感性
↔
↓
↓
胰岛素敏感性
↓
↔
↓
肝糖输出
↑
↔
↑
胰岛素早相分泌
↓
10小时
乳酸 +
丙氨酸
空腹
葡萄糖利用 (克/小时)
吸收后和延长饥饿状态的能量代谢
外源性
糖原
糖异生
小时
天
血糖 来源 组织利用
葡萄糖
脑组织 能量来源
外源性 全部 利用
葡萄糖
糖原 肝糖异生
肝糖异生 糖原
肝脏和肾脏 糖异生
肝脏和肾脏 糖异生
除肝脏，肌肉，脂肪外全部利用 （利用速率进行性降低）
脑，红细胞 肾髓质，少量
DCCT和UKPDS 对微血管病变的降低 已经明确
16
12
并发症的 相对危险 8
4
0 HbA1c
6
7
8
9
10
11
12
平均血糖
120
150
180
210
240
270
300
基于随机临床证据的线性关系
UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Slide from Kendall D, International Diabetes Center, Minneapolis.
•堵
– 模拟减重手术的激素反应，增加GLP-1、PYY的 水平，从而改善胰岛素分泌反应
– 改善胃肠道微环境，产气产生饱胀感
2型糖尿病的药物治疗策略
生活方式干预
阿卡波糖
Incretin
二甲双胍 TZD
促泌剂
胰岛素
着眼餐后 着眼于防治并发症的治疗策略 第二部分
糖尿病的诊断及治疗药物的评价
是基于血糖水平与微血管病变的关系
↓或↔
↓
处置指数
↓
↓
↓
胰高糖素分泌
↑
↑
↑
GLP-1 分泌 ↓或↔
↓或↔
?
GIP 分泌
↔
↓或↔
？
胰岛素敏感性
↓
↓
NEFA 释放
↔
↑
脂肪因子释放
？
？
？
？
？
？
？
K. Fæ rch,et
al.Diabetologia.
？
2009 52:1714–
？
1723
？
？
生活方式干预预防糖尿病的循证 成就
2型糖尿病发病相对危险下降(％）
糖尿病病因及其治疗策略
进餐后的碳水化合物代谢
2小时
血糖
↓碳水化合物 吸收
来自糖储备中的 肝糖原分解
来自乳酸、丙氨酸 和甘油的肝糖异生
进食
糖原
血糖
血糖
血浆 胰岛素
胰岛素 反应
状态
4-5小时
餐后 （4-5小时）
吸收后 （6小时）
Monnier L. Eur J Clin Invest. 2000;30(suppl 2):3-11.
餐后高血糖, 无 阿卡波糖
无 阿卡波糖 阿卡波糖
餐后高血糖, 阿卡波糖
NGT
肠道葡萄糖吸收 血糖
0
1
2
Байду номын сангаас
3
4
0
1
2
3
4
小时
小时
•作用于代谢流的最上游（胃肠道）
•改善代谢流的振幅
•降低胰岛素分泌负荷
小结：不同药物对代谢流的影响
代谢流方向
胃肠道
疏
阿卡波糖
作
用于代谢流的最上游
改善代谢流的振幅
堵
促泌剂 增加胰岛素分泌， 增加能量贮存
• HbA1c只能解释强化组与常规组之间在视网膜病变发病率差别的 6.5％
肌肉
红细胞，肾髓质 脑
利用速率降低）
葡萄糖
葡萄糖
葡萄糖
酮体
酮体
葡萄糖
George F. Cahill,Annu. Rev. Nutr. 2006. 26:1–22
运动过程中不同的能量利用方式
—— 肌糖原 游离脂肪酸摄取 血糖摄取
外源性 糖原
葡萄糖＋FFA摄取
↑ FFA，葡萄糖摄取↓
Wilkin TJ, et al. J R Soc Med. 2004 Nov;97(11):511-20.
格列齐特 安慰剂
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
O.M. Herlihy,et al.Diabetologia (2000); 43: Suppl 1: A73
阿卡波糖作用示意图－降低餐后
血糖 Zick R, Schnitger F. Mainz: Verlag Kircheim; 2001.
糖尿病暴露的不同维度
Diabetes exposure
AGE生成
高胰岛素血症
高血糖 脂代谢异常
血流异常
慢性并发症
Joslin‘s diabetes mellitus,14th Edition, Chapter 47
DCCT：糖尿病、高血糖暴露和 HbA1c 高血糖暴露可解释视网膜并发症总危险的11％
50
40
– 主要干预空腹血糖的格列齐特 – 干预IFG人群(FPG切点7.8mmol/L) – 随访6年 54
42
糖
30 尿
20 病 17 18
10 发
0病 率 FPG诊断
OGTT诊断
Placebo
1580 events (33.9%)
Nateglinide 1674 events (36.0%)
％
肝脏
体循环
二甲双胍
改善肝脏胰岛素敏感性 增进能量交换和利用
ACEI /ARB
扩
骨骼肌 张微循环，增进外周 组织能量交换和利用
脂肪细胞 增敏剂
改
善外周组织胰岛素敏感性
增加脂肪、肌肉能量交换
小结
• 疏：
– 因势利导 • 直接竞争性抑制肠道α糖苷酶 • 模拟药物分餐作用，降低胰岛素分泌负荷
– 不依赖于血糖的血管内皮功能改善
糖尿病诊断 是基于
视网膜病变患病 率
拐点 “血糖” 切点
流行学证据
Eugene Braunwald et al.Harrison‘s Principles of Internal
Medicine, 15th Edition ,p2111
David Nathan.
Diabetes Care. 2009. 32 (7):1327-1334
生活方式干预对“代谢流”的干预：最佳的预 防
能量 物质 信息
饮食控制 节源
人体
运动锻炼 增流
能量 物质 信息
早期采用促泌剂长期干预糖尿病
前期－NO • NAVIGATOR研究
• Fasting hyperglycemia study
– 主要干预餐后血糖的那格列奈
– 干预IGT人群
– 随访5年
60
0% -10% -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80%
-47%
-58%
-58%
-55%
-43%
-75%
-31%
-63%
Schwarz.P Diabetes prevention in practice 223. BMC Public Health 2009, 9:342