随诊和重复相关实验室检查。虽然肝豆状核变性是一个可以出现多脏器受累的代谢病，但是其致病机制与 体内铜含量异常增高有关，所以在诊断时要有足够的证据证明体内铜的含量是增高的。现有的检查方法中
直接反映体内铜含量增高的有２４ ｈ尿铜、肝组织含铜量和角膜Ｋ—Ｆ环。国内目前少有实验室可以检测肝铜 含量。而２４ ｈ尿铜和角膜Ｋ—Ｆ环在肝豆状核变性患者中可以出现异常，在其他疾病时同样可以出现异常， 如自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病可致角膜Ｋ—Ｆ环阳性；慢性活动性肝炎、胆汁淤积和肝硬化可致尿铜 增高。
Ｒｏｂｅ，ｓ．＋Ｗｉｌｓｏｎ＋Ｄｉｓｅａｓｅ．
［４］Ｓｅｈｅｉｎｂｅｒｇ
ＩＨ，Ｊａｔｔｅ ＭＥ，Ｓｔｅｒｎｌｉｅｂ Ｉ．Ｔｈｅ
ｕｓｅ
ｏｆ ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
Ｗｉｌｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ
２００８年中华神经科杂志《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》旧Ｊ和２００９年中国现代神经疾病杂志解读
《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》［９ Ｊ中强调了角膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白水平和２４ ｈ尿铜含量在疾病临 床诊断中的重要作用，即患者具有肝病症状或椎体外系症状时，以上３项同时异常即可确诊肝豆状核变性， 无需行进一步检查。并没有直接建议如果以上３项中仅有１项或２项异常时的进一步检查方法。在基因诊 断中，推荐对临床可疑但家系中无先证者的患者，直接检测ＡＴＰ７Ｂ突变进行基因诊断。 ２００８年Ｒｏｂｅｒｔｓ等‘１０ｊ在“Ｐｒａｃｔｉｃｅ
在没有足够证据证明患者体内铜含量明显增加的情况下，如果不进行进一步检测即开始治疗存在一定
的风险。一是可能错误地将正常携带者诊断为患者，错误地终生用药治疗。二是在针对症状前患者的治疗
过程中，当所有检查均正常时（通常发生在治疗后数月至数年之内），家长有可能因担心药物副作用、怀疑临 床诊断而自己停止治疗。而停止药物治疗的患者有可能在数年后出现严重的、药物难以控制的脏器损害。 对于不典型患者，角膜Ｋ－Ｆ环、血清铜蓝蛋白和２４ ｈ尿铜含量３项检查有１项或以上正常时，在除外感
０００～１００
０００【ｌ！，致病基因突变携带率１／９０ｆ２ｊ。有文献报道中国和日
本人种的患病率高达Ｉ／１０ ０００¨ｏ。ＡＴＰ７Ｂ基因突变一方面造成铜蓝蛋白生成明显减少，另一方面导致肝细 胞内铜离子转运及排出障碍，直接造成肝细胞破坏和血液中铜离子含量明显增高。理论上游离的有害性铜 离子可以沉积在所有组织中引起病变，但是临床上绝大多数患者都是以肝脏和（或）神经系统受累为主要表 现。至于游离的铜离子如何选择性地进入不同的组织，不同的组织需要多少游离铜离子的沉积才会出现临 床表现，是否存在其他调节基因参与铜离子的排出或致病等等目前并不明确。肝豆状核变性病如果不治疗，
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［８］中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组．肝豆状核变性的诊断与治疗指南．中 华神经科杂志，２００８，４１：５６６－５６９． ［９］梁秀龄．解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》．中国现代神经疾病杂志，２００９，９：２１２－２１５． ［１０］Ｒｏｂｅａｓ
仅致病突变多，而且基因多态性也多，正确分析所检出的基因改变是否具有致病性在基因诊断中起着特别重
要的作用。 总之，对于肝豆状核变性病症状前患者的诊断要慎重，没有足够的证据确诊不急于治疗，建议定期随诊 和重复相关的实验室检查，有条件时进行基因突变分析可以明确诊断。
参考文献
［１］Ａｌａ Ａ，Ｗａｌｋｅｒ ［２］Ｂａｃｈｍａｎｎ
不典型的肝豆状核变性患者通常指患者有肝脏受累的表现、或椎体外系症状、或其他脏器受累的表现，
但是角膜Ｋ－Ｆ环、血清铜蓝蛋白和２４ ｈ尿铜含量３项异常不同时出现，临床上不能诊断肝豆状核变性，必须
进行其他实验室检查才能明确诊断。此类患者中最常见的情况是学龄前期儿童入托或入学体检时发现血清
转氨酶升高，进一步检查示铜蓝蛋白不同程度降低，而角膜Ｋ—Ｆ环阴性，２４ ｈ尿铜含量正常。 对不典型肝豆状核变性患者的诊断关键是要鉴别以下３种情况。第一，非肝豆状核变性患者由于其他 原因造成转氨酶升高，如各种感染、药物性肝损害、免疫性肝病、肌源性肌病和其他代谢性疾病等。而铜蓝蛋 白水平的降低是由于其他原因所致，如年龄小于２岁，尤其６个月以内的婴儿铜蓝蛋白水平可以很低；肾脏 或肠道大量丢失蛋白；终末期肝脏疾病造成蛋白合成明显降低；Ｍｅｎｋｅｓ病和低铜蓝蛋白血症等。第二，携带 肝豆状核变性基因１个致病突变的正常人，人群中患病率１／９０。终生不发病，也不需治疗。但是，他们血清 铜蓝蛋白水平可以不同程度降低，２４ ｈ尿铜在正常上限，青霉胺负荷试验后尿铜可以增高，肝脏铜含量中度 增高。…。所以，当此类携带者由于其他原因出现转氨酶升高时，容易被误诊为肝豆状核变性，而错误的终生 接受药物治疗。第三，不典型肝豆状核变性患者，在病程早期（症状前患者）或以非肝脏或神经系统受累为 首发症状时，血清铜蓝蛋白明显降低，但是角膜Ｋ－Ｆ环和（或）２４ ｈ尿铜可以在正常范围。此类患者如果不 进行进一步的实验室检查，不能区别是健康携带者或症状前患者，临床上不能诊断为肝豆状核变性［７］。
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因不明的肝病或有神经系统症状患者，如果考虑肝豆状核变性时首先检查角膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白水平 和２４ ｈ尿铜含量，３项之中有任何１项或以上在正常范围之内时，建议先行肝脏铜含量检测，肝脏铜含量超 过２５０斗∥ｇ干燥肝组织即可明确诊断，如果仍不能确诊再行基因突变分析。
２０１２年（ＥＡＳＬ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｗｉｌｓｏｎ’Ｓ
如果低于４分，进一步行２４ ｈ尿铜含量测定（正常０分、高于正常１—２倍１分、２倍以上增高２分）、肝脏铜 含量测定（正常一１分、轻度增高１分、５倍以上增高２分）和基因突变分析（无突变０分、１个突变１分、２个 突变４分）。总分达到４分即可确诊肝豆状核变性。 北京协和医院儿科遗传门诊多年来为数百例不同年龄的肝豆状核变性患者指导治疗，为肝豆状核变性 患者家庭提供遗传咨询和产前诊断服务。针对越来越多的学龄前不典型患者（即偶然发现转氨酶升高、血 清铜蓝蛋白水平不同程度降低），我们的原则是诊断明确立即给予治疗，诊断不明确不急于治疗，坚持定期
［３］Ｃｏｘ ＤＷ，Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｅ．Ｗｉｌｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９（２００６－０１－２４）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｔ／？ｔｅｒｍ＝Ｄｉａｎｅ＋ｗ＋Ｃｏｘ％２Ｃ十Ｅｖｅ十
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染等原因所致肝损害后，建议给患者口服保肝药物２～３个月，复查转氨酶、角膜Ｋ—Ｆ环、铜蓝蛋白和２４ ｈ尿 铜含量，如果结果与前相同，建议进一步进行ＡＴＰ７Ｂ基因突变分析。如果发现２个致病突变，则诊断明确， 立即开始饮食控制和药物治疗。如果仅发现１个致病突变，则考虑患者可能为健康携带者，但也不能完全除
外少数患者另一个致病突变用常规外显子测序的方法不能被检出的可能性，建议定期随诊直至患者转氨酶 正常，或确诊为其他疾病。如果患者没有ＡＴＰ７Ｂ基因突变存在，则肝豆状核变性的可能性很小，建议进一步 进行其他病因的检查。如果患者口服保肝药物２～３个月，复查转氨酶正常，而角膜Ｋ．Ｆ环、铜蓝蛋白和２４
Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９８７，３１７：２０９－２１３．
［５］Ｗａｌｓｈｅ ＪＭ，Ｄｉｘｏｎ ［６］Ｇｒｏｍａｄｚｋａ ［７］Ｆｅｒｅｎｅｉ
ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｒｅｌａｔｅｄ
ｔｏ
ＡＫ．Ｄａｎｇｅｒｓ ｏｆ ｎｏｎ—ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｉｎ
Ｗｉｌｓｏｎ
７Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８６，１：８４５＿８４７．
ｄｉｓｅａｓｅ＞）…１中沿用了２００１年第八届国际肝豆状核
变性年会提出的诊断积分系统，以典型的临床症状和体征为基础积分，包括角膜Ｋ—Ｆ环（阴性０分、阳性２ 分）、神经系统症状（阴性０分、轻度１分、重度２分）、血清铜蓝蛋白（正常０分、轻度降低１分、明显降低２ 分）和Ｃｏｏｍｂｓ阴性的溶血性贫血（不存在０分、存在１分），满分为７分的基础上达到４分即临床诊断成立。