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Skipper理论：
• 对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿瘤 呈对数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循I级动 力学（first order kineties）的概念，即为对数级杀灭 （log-kill），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的癌细胞。 提示决定化疗成功的关键与肿瘤体积、生长速度、药物剂量 的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治疗肿瘤的重 要理论基础。
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Goldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论
• 霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVD交替，生 存期，完全缓解率优于单用MOPP或ABVD。
• 小细胞肺癌：CVA/EP方案交替与CVA、EP方 案治疗局限期SCLC显示有生存期优势。
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9Leabharlann 化疗可治愈的晚期癌 Krakoff 1997
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化疗可治愈的癌症 （2001年Holland JF等）
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目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前 的(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）具有 抗血管生成作用，治疗MM的临床研究显示出 MM将可被治愈。单抗Hererptin治疗HER-2过度 表达的乳腺癌，及美罗华治疗CD20表达阳性的B细 胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿 瘤。
肿瘤化疗现状与化疗基础
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• 肿瘤化疗的发展史及治疗现状 • 化疗观念的更新与策略的改进 • 抗癌药物分类 • 肿瘤化疗的基本知识
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肿瘤内科学(medical oncology)是一门正在 迅速发展的新兴学科。肿瘤内科的治疗一方面已 从姑息性化疗过渡到根治性治疗，成为肿瘤综合 治疗的重要手段；另一方面已从单纯化疗发展到 以化学药物治疗为主，同时包括肿瘤预防、生物 疗法、内分泌治疗、中医中药治疗、微创治疗以 及为提高患者生存质量在内的多种防治方法和措 施的综合治疗。
• CKI
KIP（激酶抑制蛋白）：P21、P27、P57 INK4：P16、P15、P18、P19
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细胞动力学与化疗策略的转变
✓Skipper理论：I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式； ✓Gompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略； ✓Goldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略； ✓Norton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略； ✓细胞周期的调控机制→靶向治疗的基础。
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肿瘤化疗的发展史（2）
▪ 1940s 氮芥治疗淋巴瘤。 ▪ 1950s CTX . 5-FU. 第1里程碑。 ▪ 1970s DDP. ADM . 第2里程碑。 ▪ 1990s 紫杉醇类. 拓扑异构酶抑制剂.
维甲酸3大发现。 ▪ 2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、
赫赛汀、易瑞沙。 ▪ 21世纪 AVASTIN、TARCEVA、
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1.肿瘤化疗的发展史及治疗现状
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1.1肿瘤化疗的发展史（1）
• 我国古代医学 • 西方医学的认识 • 现代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。 • 1942年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序
幕。 • 1965年美国国立肿瘤研究所（NCI）成立了全国肿瘤
化疗服务中心。 • 欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）。 • 我国抗癌药物研究于1958年启动。
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2.化疗观念的更新与策略的 改进
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细胞周期
• 细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经 历的过程
• 细胞周期的时相(阶段)： • Ø DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白质
和其他制造DNA的物质 • Ø DNA合成期 (S): 复制一套DNA • Ø DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白质 • Ø有丝分裂期 (M)：一个细胞分裂成二个 • Ø G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进
• 同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗敏 感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于1个 月，头颈部鳞癌约2个月，结肠癌为3个月，肿瘤细胞的倍增 时间从1周至1年不等，平均1~3个月。
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Gompertzian生长模式
• 早期应用化疗的策略
• 肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期
ALIMTA、XYOTAXTM。
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1.2肿瘤化疗的治疗水平与 现状
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肿瘤化疗的发展与抗肿瘤新药的发现 息息相关。与此同时，化疗保护剂、给药 途径、新策略、新技术、新疗法的不断改 进，使肿瘤内科治疗水平上了一个新的台 阶。
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1988：Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率）
入细胞增殖周期(暂不分裂)
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细胞周期的调控机制
• 受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）的调控。
• 细胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E） 行正相调控。
• 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKI）行负相调 控。
• 许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控 或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了 解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提 供理论基础。
呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增
加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细
胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比
例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及
早期应用化疗的原则。
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Goldie-Coldman模型
• 严格交替化疗的策略
• 肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而 产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞 数105个时，不产生耐药株的概率是9，达107个时， 概念仅0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转 移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个 异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后， 可能达CR或PR，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则 临床又会出现复发的原因之一。Goldie-Coldwan提 出严格交替（strict alter nation）化疗的治疗策略。