– 经六个疗程CHOP方案治疗,获CR。继以颈部放疗及罗扰素 3x106 iu, q.o.d.,维持治疗。
– 1998年3月发现双侧腹股沟淋巴结肿大，考虑NHL复发，
再次常规化疗无效。
– 98年9月行自体外周血干细胞移植。
– 99年3月，全身浅表淋巴结再度肿大，脾肋下2 cm；血常规血 红蛋白76g/L，红细胞2.66×1012/L，白细胞2.1×109/L，血小 板40×109/L，骨髓涂片未见异常。胸腹CT示：纵隔、腹膜后 淋巴结肿大,脾大。
PBSC动员 骨髓移植后 PBSCT后
（续前）
– MDS： – 同时接受放疗与化疗的
患者
临床应用可参考美国临床肿瘤协会
“造血集落刺激因子临床应用指南” （1994）
（JCO，1994，12(11): 2471-2508）
使用剂量与用药途径： 5-10ug/kg/d
静脉点滴或皮下注射
持续用至ANC > 2.0 x 109/l
目前，生物治疗可分为：
体液生物治疗 细胞生物治疗
体液生物治疗
使用单克隆抗体为基础， 可结合放射性同位素或细 胞毒素，以加强疗效。
细胞生物治疗形式繁多，主要有：
(1) 细胞因子，如：白细胞介素－2、
－干扰素等；
(2) 细胞生长因子，如：G-CSF等；
(3) 免疫细胞的输注，如：供者的T淋
巴细胞、体外培养的树突状细胞等；
4.rIL－2与其他细胞因子联合
应用
体外研究表明，IL-12与rIL－2低剂量（浓 度均为10 IU/ml）联合应用可增加对
HL－60细胞系及rIL－2耐受的自体AML 白
血病细胞的杀伤。 组织胺与rIL－2联合应用亦可能增加对白 血病的疗效。
rIL-2的副作用（与剂量呈正相关）
发热
57％
毛细血管渗漏 48％
其作用机制是:
RITUXAN的Fab段与B淋巴细胞上的 CD20抗原结合; Fc段与免疫效应细 胞结合;
通过补体依赖的细胞毒作用（CDC） 和 抗体依赖的细胞介导的细胞毒 作用（ADCC）溶解靶细胞。
Multiple mechanisms of action
ADCCNK,Mo`,PMN
FcR
CR3
IL－2作用机理：
a.刺激T细胞增殖分化 b.诱导产生细胞毒T淋巴细胞(CD8+细胞) c.促使NK细胞数目增加，活性增强 d.激活产生LAK细胞，通过MHC－非限 制
方式溶解许多体内、体外的肿瘤细胞 e.刺激B细胞增殖分化，分泌抗体 f.诱导T细胞分泌IFN和TNF- g.产生移植物抗肿瘤效应(GVT)
获反应后予低剂量(5天/月.SC.)。13例复发 难治的AML患者有54％获CR。I期临床中， 对AML CR2 病例的随机研究表明有效（5 月无病生存率42％vs15％）。
3.巩固化疗后治疗：
E.L. Siever 等对巩固化疗结束后CR的21 例儿童AML患者应用移植后方案治疗。结 果发现患者可耐受治疗，但没有具体的无 病生存率及复发率资料。
Morgan等于1976年发现抗原或植物凝集素 A刺激的T淋巴细胞可长期于体外培养，认为 其中存在某种活性物质并命名为T细胞生长因
子(TCGF), 1982年更名为IL-2。
现在确定IL－2来源于被抗原或丝裂原 激活的Th1淋巴细胞。
第一个人IL-2 cDNA于1983年构建。1984
年rIL-2开始生产。
rIL － 2 临 床 应 用 的 适应症
1.造血干细胞移植后应用
rIL－2在低肿瘤负荷时作用最强， 多于移植后33-78天进行。
移植后进行rIL-2治疗时应符合 下述条件：
中性粒细胞≥500/ul； Plt≥20,000/ul； 无明显感染； 无严重的肝、肾、心、肺 等重要脏器疾病。
德国方案1： 0.5-2×106IU/m2/d .CIV. 每周4次，共3周
MabThera: structure
Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody
VL C
VH C1
Murine variable regions Human constant region
Human constant Fc region
Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20 Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain
(4) DNA疫苗 (5) 反义核苷酸，如：Bcl-2 反义核苷
酸（G3139）
(6) 诱导分化或促使凋亡:全反式维
甲酸(ATRA)、砷剂 。
与化疗及放疗相比，生物治疗具 有专一性较强的特点，对正常组 织和细胞的毒、副作用小，适用 于消灭复发或残留的肿瘤细胞。
生物治疗的另一个优点是可以 与传统的化疗、放疗同时或交替 进行，各种生物治疗的方法也能 并用。
美罗华联合化疗较单独化疗的疗效明
显提高，以弥漫大B细胞淋巴瘤为例：
5年EFS 5年 OS
CHOP 28—55%
45—78%
R-CHOP 48—70%
58—90%
病历摘 要
– 患者女性，58岁。
– 96年12月发现右颌下、左颈前多个淋巴结肿大，淋巴结
活检病理示：NHL，弥漫性大细胞型，B细胞为主 (CD20++， CD43++, LCA+++,CD14+,UCHL+)，临床分期：IIA
RITUXAN与化疗联合
Czuczman等将RITUXAN与CHOP方 案结合治疗40例初治或复发的低度恶 性淋巴瘤，反应率达100%，CR率 58%，这提示RITUXAN可能使肿瘤细 胞耐药性逆转。
对于初治的中、高恶度淋巴瘤，联合 免疫治疗与化疗，CR率可达73%，与 单用化疗相比，副作用并不增加。
可与羟基脲或Ara-C合用
原发性血小板增多症与 真性红细胞增多症
诱导治疗 300万-900万u/天 至缓解 维持治疗 300万u 3次/周 长期使用
有效率 》95%
骨髓瘤与恶性淋巴瘤
多为化疗后或造血干细胞移植后 的维持治疗
300万u 3次/周
疗效待定
禁忌症与毒、副作用
白介素II (Interleukin-2,IL－2)
G-CSF的功能：
具有多系潜能，主要作用于粒 细胞，刺激细胞的增殖、分化、 成熟、释放。
与其它生长因子有协同作用。
适应症：
中性粒细胞减少症 ANC < 2.0 x 109/L
合并或未合并感染。
肿瘤性疾病：
-- 初治化疗患者：有易发生感染的因素 – 已化疗患者：曾发生“粒缺”，伴或不
伴有发热。 – 需增加化疗剂量的肿瘤患者 – 造血干细胞移植：
低血压
38％
皮疹
29％
血小板减少
29％
电解质紊乱
29％
转氨酶升高
14％
心动过速
14％
其他还有感染率增加，恶心，呕吐，呼吸
困难，甲状腺功能低下等。
粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
人体内G-CSF的来源： 基质细胞 单核－巨噬细胞， 内皮细胞。
基因重组G-CSF: CHO 细胞来源 E. coli大肠杆菌来源
IL－2的化学特性及给药途径
IL－2是分子量为15.5Kda的蛋白。 给药途径：皮下(SC)
持续静脉滴注(CIV) 局部应用 植入的微量泵持续释放。
为了维持长期稳定的血浆浓度，有PEG-IL-2 ( polyethylene glycol-modified IL-2)
rIL－2的应用剂量
有高、低剂量的人为划分。 一般认为：低剂量小于6×106IU/d。 高剂量rIL－2必将产生严重副作用， 而其效果却未增加，应用时宜慎重。
– 99年4月开始RITUXAN治疗，500mg，静滴，每周一次，共 四周。
9
12
INF-的分子量约20KD,由165或166个氨基酸组 成
INF的生物活性
抗病毒 抑制或刺激细胞生长
（双向，前者常见） 激活免疫细胞 热原作用 诱导II类MHC抗原表达
INF的作用机理
激活基因 抑制基因 影响细胞分裂、生长 调解免疫系统
适应症
首选治疗： 毛细胞白血病 主要治疗： CML、原发性血小板
综合目前的文献，低剂量rIL－2在 白白血病移植后的作用没有一致结果， 宜进一步研究。
高剂量rIL－2在提高无病生存率方面 可能有一定疗效，但各家报告的结果 不一。
2.复发或难治的急性白血病：
Meloni等的方案
rIL-2 8－18×106IU/m2/d .CIV.， 共5天，休3天，为一疗程。
Synergy
IL-10
Proliferation block
CDC
iC3b C1q
STAT3
bcl-2
CD55 Classical
pathway
CD59
Apoptosis
美罗华最初用于治疗复发的 低度恶性或滤泡型B细胞非 霍奇金淋巴瘤，现在更多地 用于初治的中高度恶性淋巴 瘤。
P.Mclaughlin等报道166名复发的 低度恶性或滤泡型B细胞非霍奇金 淋巴瘤患者，接受 RITUXAN(375mg/m2, d1,8,15, 22)治疗后，6%的患者达 到完全缓解，42%的患者达到部分缓 解。开始显效的时间平均为50天(21288)，疗效持续的时间平均10-12月。
“消灭残留病变， 防止肿瘤复发“
是治愈肿瘤的关键。
消灭残留病变的途径
• 增加化／放疗剂量 • 发现敏感药物 • 克服肿瘤耐药 • 生物治疗
生物治疗的发展简史
• 1889 年 以细菌毒素治疗肿瘤，称 “Coley 疗法” • 1950 年 卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸 • 1970 年 异基因造血干细胞移植 • 1980 年 干扰素，淋巴细胞输注，细胞生长因子 • 1990 年 单克隆抗体，诱导分化治疗 • 2000 年 肿瘤疫苗？、基因治疗？