O
苯乙酰7-ADCA酯
N
CH3
COOCH2CCl3
26
（3）重排扩环
工艺过程
乙酸丁酯 S-氧化物
反应罐 吡啶
回流搅拌3h
磷酸
减压浓缩
黄色结晶
冷却 过滤 洗涤 干燥
重排物
27
（4）氯化
工艺原理
H2COCHN N
O
苯乙酰7-ADCA酯
S
CH3 PCl5, C2H4Cl2, N -5℃, 2h
COOCH2CCl3
(1)
二缩合物
17
苯甘氨酸无水酰化法
Me
H
S
( 1 ) + Me Si N
N
CH3
Me O
7-ADCA二硅烷基化物 COOSi(Me)3
H2N
CHCOHN
O
HCl
H2O
S
N
CH3
COOH
18
苯甘氨酰氯与７-ADCA缩合路线的生产工艺
➢ 原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排， 裂解为7-ADCA，再与D-(-)苯甘氨酸酰氯缩合。 ➢ 工艺过程
N
CH3
O
COOCH2CCl3
30
（5）醚化水解
工艺原理
OMe
S H2CC=N
N
CH3
O
亚胺醚
COOCH2CCl3
H2O H2N
R.T.30min
水解
N O
7-ADCA酯
S CH3
COOCH2CCl3
31
（5）醚化水解
工艺过程
氯亚胺物
加甲醇
加水
-15℃ -10℃反应1.5h 室温水解30min
4%氢氧化钠 pH6.5～7.0
NH2
MeOH
苯甘氨酸
CHCOONa NH2
苯甘氨酸钠盐
CH3COCH2COOMe
乙酰乙酸甲酯
CHCOOH NH H3C C=CHCOOMe
缩合产物
16
苯甘氨酸无水酰化法
CHCOOH NH
缩合产物
H3C C=CHCOOMe
H3CN O
ClCOOEt, CH2Cl2
氯甲酸乙酯
CHCOOCOOEt NH H3C C=CHCOOMe
工艺过程
过氧乙酸和双氧水
酯化液
0℃滴加
氧化罐
低于20℃ 加水静置 2h 过滤 干燥
S-氧化物
23
（3）重排扩环
工艺原理
“S-C”键断裂
O
H
H2COCHN
S
CH2 MeCOOBu, H3PO4
N
CH3
1h
N
O
S-氧化物
COOCH2CCl3
磷酸
分子内亲核加成
OH
H2COCHN
S CH2
次磺酸衍生物
N
CH3
分取有机层 浓缩
7-ADCA酯
32
（6）成盐
工艺原理
H2N N
O
7-ADCA酯
H2N
O
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S
PTS
CH3
COOCH2CCl3
对甲苯磺酸
S N
. H3C
CH3
SO3H
COOCH2CCl3 7-ADCA酯PTS盐
33
（6）成盐
工艺过程
对甲苯磺酸
过滤 洗涤
7-ADCA酯
结晶
干燥 7-ADCA酯PTS盐
34
第七章 半合成抗生素生产工艺
7.1 概述 7.2 头孢菌素类的生产工艺路线 7.3 头孢氨苄的生产工艺
1
7.1 概 述
H R2 7
8
O
S
65 4
N1 2 3
R1
COOH
头孢菌素基本结构
2
7.1 概 述
I：头孢氨苄
3
7.1 概 述
II：头孢呋辛
4
7.1 概 述
III：头孢他啶
5
7.1 概 述
苯甘氨酰氯盐酸盐
37
（8）水解
工艺原理
NH2 CHCOHN
O
头孢酯酰化物
头孢氨苄
S N
HCOOH, Zn, MeCN, EtOH CH3 50℃, 30min, pH3～3.5
COOCH2CCl3
甲酸、锌粉
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O CH3
COOH
38
（8）水解
工艺过程
酰化物
甲酸
锌粉
磺酸的作用？ 7-3 苯甘氨酸无水酰化法与苯甘氨酰氯与7-
ADCA缩合法有什么不同？
41
IV：头孢噻利
6
7.2 头孢菌素类的生产工艺路线
➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法
（1）7位的酰化 （2）3位的取代
➢ 青霉素扩环法
7
R2
8
O
S
6
5 4
13
N2
R1
COOH
7
化学酰化法
7位的酰化
羧酸（或酰氯、酸酐）与 7-ACA 或 7-ADCA 反
应进行酰化。
S
H2N
N O
CH2OCOCH3
COOH
五氯化磷
氯亚胺物
Cl H2CC=N
O
S
N
CH3
COOCH2CCl3
28
（4）氯化
工艺过程
五氯化磷
溶入
重排物
-5℃反应2h
二氯乙烷
冷却至-10℃
吡啶
氯亚胺物
29
（5）醚化水解
工艺原理
Cl H2CC=N
O
氯亚胺物
亚胺醚
S
MeOH
N
CH3
COOCH2CCl3
-10℃, 1.5h
甲醇
OMe
S H2CC=N
H2N O
S
N
CH2SR
COOH
10
7.３ 头孢氨苄的生产工艺
（一）头孢氨苄简介 （二）工艺路线的选择 （三）苯甘氨酰氯与７-ADCA
缩合路线的生产工艺
11
头孢氨苄
简介
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O
CH3
COOH
先锋IV号，头孢力新
12
头孢氨苄
工艺路线的选择
➢ 微生物酶酰化法 ➢ 苯甘氨酸无水酰化法 ➢ 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法
重
醚
酯氧排氯 化 成 酰水
化
化
扩 环
化
水 解
盐
化解
19
（1）酯化
工艺原理
H2COCHN
S N
CH3 CH3
,CCl3CH2OH, Me2CO, POCl3
N
O
COOK
10℃, 1h
青霉素G钾
三氯乙醇、三氯氧化磷
H2COCHN
S
CH3
CH3 N
O
青霉烷酸三氯乙酯
COOCH2CCl3
20
（1）酯化
工艺过程
丙酮
三氯乙醇
搅拌
10℃滴加
1h
三氯氧磷
反应罐
酯化液
搅拌
吡啶
青霉素G钾
21
（2）氧化
工艺原理
H2COCHN O
S N
CH3 CH3
MeCOOOH, H2O2 <20℃
COOCH2CCl3
青霉烷酸三氯乙酯
过氧乙酸、双氧水
S-氧化物
H2COCHN O
O
H
S
CH2
CH3 N
COOCH2CCl3
22
（2）氧化
反应罐
不超过50℃ 反应30min
冷至室 温过滤
洗涤合并 滤洗液
浓缩,加水 加乙腈
加氨水调 pH3～3.5
乙醇精制
结晶
头孢氨苄
39
（1）
（2）
青霉烷酸三氯乙酯
（3）
（6）
7-ADCA酯
头
孢
苯乙酰7-ADCA酯
氨
苄
的
（5）
生
（4）
产
氯亚胺物
工
艺
流
（7）
程
（8）
头孢酯酰化物
40
思考题
7-1 半合成头孢菌素主要结构改造的位置？ 7-2 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法中加入对甲苯
O
COOCH2CCl3
24
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN O
次磺酸衍生物
重排
OH
S CH2
N
CH3
COOCH2CCl3 OH
H2COCHN O
+S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
25
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN
O
次磺酸衍生物
OH +S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
-H2O
S H2COCHN
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
8
化学酰化法
7位的酰化
H2N O
S
N
CH3
COOH
7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA)
9
化学酰化法
3位的取代
以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。 以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代 反应制得的头孢菌素较有实用价值。
RCOHN O
S
N
CH2 N
COOH
13
微生物酶酰化法