头孢吡肟(Cefepime) 头孢吡肟(Cefepime)
3.头孢菌素类的生产工艺路线
• 半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产 工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化 学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原 料的青霉素扩环法三种。
化学酰化路线
头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多 数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的 产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修 饰7位，再改造3位；反之亦可。 （1）7位的酰化 （2）3位的取代
头孢氨苄理化性质
白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易分解； pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。
头孢氨苄的合成路线和选择
微生物酶酰化
（3）分离工艺与控制 a.预处理 b.过滤 c.离子交换 c. d.溶剂萃取 e.浓缩结晶
三.7-氨基头孢烷酸的生产工艺
工艺流程
三甲基氯硅烷 二甲苯胺 酯化 二氯甲烷
头孢菌素C 头孢菌素C三甲硅脂
五氯化磷
硅脂亚胺醚化物
水 、 甲 醇 正丁醇 醚化 二甲苯胺
硅脂氯化物
氯化
水解
7-ACA
四.头孢氨苄的生产工艺
NH2
HH H N S N O
NH2 HCl HO O
HH H N S N O CH3 CO2H
NH2
HH H N S N O CH3 CO2H
O
CH3 CO2H
O
头孢氨苄 (Cefalexin) Cefalexin)
头孢羟氨苄 (Cefadroxil) Cefadroxil)
头孢拉定( Cefradinel) 头孢拉定( Cefradinel)
NH2 S CHCOHN N O COOH
.
CH3
H2O
又称先锋Ⅳ \ 头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-26R，7R） 甲基氨基苯乙 酰氨基] 酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 氧代- 硫杂[4.2.0]辛 [4.2.0]辛2-烯-2-甲酸一水合物
药理性质
• 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 该品 通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀 至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为 广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴 性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完 全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因 子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌 能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、 比喹诺酮类大5倍。
第二代头孢菌素
HO HH H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON HH H S N O O CO2H O N O NH2 HO NH2 HH H N S N O CO2H O CH3 O
头孢尼西 (Cefonicid) Cefonicid)
CH2NH2 H H H N S O O CO2H N S N
2.发展历史 发展历史
• 1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素。 • 1956年Abraham等人从头孢菌素的培养液中 分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961 年确定了头孢菌素C的结构。 • 美国礼来公司的研究人员于1962年成功地 采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母 核—7-氨基头孢烷酸后，人们对半合成进行 了广泛的研究。
苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸 为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应 得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反 应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：
3.苯甘氨酰氯与 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺 苯甘氨酰氯与 缩合工艺
苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以 青霉素G为原料，通过扩环重排，裂解为7ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细 介绍这条工艺路线 此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化 氧化 ; 2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成 盐 ; 3)酰化; 4)水解 下面将分别介绍下列四 个步骤的有关反应。
头孢唑兰(Cefozopran) 头孢唑兰(Cefozopran)
S H 2N N O H H N H N OCH O
3
头孢瑟利(Cefoselis) 头孢瑟利(Cefoselis)
S S N COO H 2N N
O H H N H N OCHO
3
S N CH3
N
N COO
头孢匹罗(Cefpirom) 头孢匹罗(Cefpirom)
HH H N S N O CO2H O O CH3 N C O
HH H S N N O CO2H O O CH3
头孢匹林 (Cephapirin) Cephapirin)
头孢噻吩( Cefalothin) 头孢噻吩( Cefalothin)
头孢乙腈（Cefacetrile） 头孢乙腈（Cefacetrile）
（1）酯化氧化 ）
将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入 反应罐搅拌，控温10℃滴加三氯氧磷，反 应1h，酯化液转入氧化罐，保持0℃滴加过 氧乙酸和双氧水的混合物，20℃下反应2 h， 加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物
（2）重排、扩环、氯化醚化、水解、 ）重排、扩环、氯化醚化、水解、 成盐
乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅 拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、 洗涤、干燥得重排物熔点l25-127°，将重 排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶和 五氯化磷，于-5°反应2h，再降温到-15勺， 缓缓加人甲醇醚化，-10°反应1．5h加水室 温水解30min，用4％氢氧化钠中和PH6.57.0，分取有机层，浓缩，加PTS结晶，过滤 洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。
酶法生产头孢菌素
• 最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是 由头孢菌素属真菌所产生的天然头孢菌素 之一。1961年证实了头孢菌素是由D-（-）α-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。 头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备 难度较大，可利用微生物发酵技术。
二.头孢菌素C的发酵工艺
1.化学结构和理化性质 2.工艺流程 发酵培养 种子制备
头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢曲松(Ceftriaxone)
CH3 N N NH H2N S
CH3 O C COOH N CH3 COHN H H N O
S N+ COOH
头孢他啶(Ceftazidime) 头孢他啶(Ceftazidime)
第四代头孢菌素
H2N N S N O H H N H N O OCH3 N COO S N N N H2N S N O H H N H N O OCH3 N COO S N N NH2 CH2OH
头孢呋辛( Cefuroxime) 头孢呋辛( Cefuroxime)
CONH 2 HOOC H N O O CO 2H OCH3 H S N S
头孢丙烯( Cefprozil) 头孢丙烯( Cefprozil)
NH2 N
N N N CH2COOH
H H H N N O Cl CO 2H
N N N CH3
第一代头孢菌素
N N NN O HH H N S N O C 2H O S NN S C3 H S O O C 2H O
头孢噻啶（Cefaloridine） 头孢噻啶（Cefaloridine）
HH H N S N O N
头孢唑林（Cefazolin） 头孢唑林（Cefazolin）
N S O
HH H N S S N O CO2H O O CH3 O
（3）酯化水解
将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰 发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后 在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢 氨苄
合成头孢氨苄的工艺流程
预处理
压滤
滤液
滤渣
成品
干燥
浓缩结晶
离子交换或溶剂萃取
3.发酵工艺与控制
（1）生产用菌种 顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌 种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌 种。 （2）发酵培养 a.培养基：除C源和N源外，还需要S源。 b.发酵条件控制：28℃、通气搅拌发酵5~6d。 菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。
1.微生物酶酰化法 1.微生物酶酰化法
微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相 酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺 乙基)一纤维素载体上，将此固相装柱，通 入0．1％七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一 ADCA)和0．5％D苯甘氨酸甲酯，5h后，85 ％的7-ADCA转化为头孢氨苄。
2.苯甘氨酸无水酰化法 苯甘氨酸无水酰化法
O
头孢雷特( Ceforanide) 头孢雷特( Ceforanide)
头孢替坦( Cefotatan) 头孢替坦( Cefotatan)
氯碳头孢 (Loracarbef) Loracarbef)
第三代头孢菌素
N OCH3 N H2N S O COHN H H S N CH2S COOH N O O
半合成抗生素生产工艺
概述
半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础 上发展起来的，针对生物合成抗生素的化 学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通 过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作 用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物 利用度，提高药物治疗的效果。
一.头孢菌素的研究 头孢菌素的研究
1.简介 简介
• 头孢菌素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。 它属于β－内酰胺类抗生素,是β-内酰胺类抗生 素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它 们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的 细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用 强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗 菌作用强、耐青霉素酶、对β－内酰胺酶稳定、 过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类 高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。