收稿日期：2012-05-31修回日期：2012-11-12基金项目：国家自然科学基金（81172755）；浙江省自然科学基金（D2080011）；中央高校基本科研业务费专项资金资助（2011XZZX004）．作者简介：张艳（1987－），女，硕士研究生，主要从事复杂性疾病的分子流行病学研究．通讯作者：朱益民（1968－），男，博士，教授，博士生导师，从事复杂性疾病的分子流行病学研究；E-mail ：zhuym@zju．edu．cnhttp ：∥www．journals．zju．edu．cn /med DOI ：10．3785/j．issn．1008-9292．2013．03．018结直肠癌全基因组关联分析研究进展张艳1，来茂德2，朱益民1综述（浙江大学医学院1．流行病与卫生统计学系；2．病理学与病理生理学系，浙江杭州310058）［摘要］结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展是环境和遗传因素共同作用的结果，其中遗传因素在结直肠癌的发病中起重要作用。
全基因组关联研究(genome-wide association studies ，GWAS )已发现了一些与结直肠癌相关联的易感位点和区域，这有助于结直肠癌遗传机制的研究。
文中对近几年来结直肠癌全基因组关联分析的研究进展作一综述，分析GWAS 结直肠癌的优点和局限性以及应用前景。
［关键词］多态性，单核苷酸;结直肠肿瘤/遗传学;疾病遗传易感性;基因组［中图分类号］Ｒ735［文献标志码］A ［文章编号］1008-9292（2013）03-0360-07Ｒesearch progress on genome-wide association studies of colorectal cancerZHANG Yan 1，LAI Maode 2，ZHU Yimin 1（1．Department of Epidemiology and Biostatistics ；2．Department of Pathology and pathophysiology ，Zhejiang University School of Medicine ，Hangzhou 310058，China ）［Abstract ］Colorectal cancer （CＲC ），one of the most common malignant tumors ，is caused both by environmental and genetic factors．Genetic factor plays an important role in the pathogenesis of CＲC．Genome-wide association study （GWAS ）is a new tool of genetic research．A series of susceptibility genesand loci of the complex diseases has been identified with GWAS strategy．In this article ，the research progress on GWAS of CＲC is reviewed ，and the advantages and limitations of GWAS study as well as the prospective of its application are discussed．［Key words ］Polymorphism ，single nucleotide ；Colorectal neoplasms /genetics ；Genetic predispositionto disease ；Genome［J Zhejiang Univ （Medical Sci ），2013，42（3）：360-366．］结直肠癌（colorectal cancer ，CＲC ）是最常见的恶性肿瘤之一，全球结直肠癌患病人数估计有280万，每年新增病例超过100万，发病率居于恶性肿瘤第三，死亡率处于第四位［1］。
我国随着饮食结构和生活方式的改变，结直肠癌的发病率和死亡率呈不断上升趋势，2007年结直肠癌的发病率居恶性肿瘤第三位，死亡率居于第五［2］。
结直肠癌已经严重威胁到居民的第42卷第3期2013年浙江大学学报(医学版)JOUＲNAL OF ZHEJIANG UNIVEＲSITY (MEDICAL SCIENCES )Vol 42No 32013健康生活，并成为我国的社会负担。
因此进一步研究结直肠癌的发病机制，降低结直肠癌的死亡率显得尤为重要。
结直肠癌是由环境和遗传因素共同起作用的结果，其中遗传因素在结直肠癌的发病中起重要的作用。
研究发现结直肠癌在一级亲属的发病率是普通人群的2到3倍，基于双生子研究发现，大约35%结直肠癌的发生与遗传易感性有关［3］。
经过多年的研究已发现了许多易感基因，然而，很多潜在的结直肠癌易感基因仍然没有被发现。
近十年来，家系连锁分析已经发现了一些引起孟德尔疾病（如家族性腺瘤性息肉病）的罕见高危基因［4］。
但是，连锁分析的关键是遗传因素完全或几乎完全决定疾病的发生，致病基因具有很高的外显率等。
而结直肠癌作为复杂疾病被认为是受到多种基因的影响，每种基因的效应微弱，因此连锁分析在研究结直肠癌致病基因方面作用有限。
比较大规模病例和对照人群之间某个基因型频率差异的关联研究被认为更适合用来识别复杂疾病（包括结直肠癌）的易感位点。
全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）是利用高通量的基因芯片技术，主要对个体中数以百万计的单核苷酸多态性（SNPs）进行检测研究，在全基因组的水平上、在大样本人群中进行病例对照关联分析，发现与疾病相关的阳性位点，然后将此阳性位点在独立的样本中进行验证，从而发现影响复杂性疾病发生的遗传易感变异［5］。
迄今为止，利用GWAS已经发现了一些与结直肠癌相关联的疾病易感位点和区域，为进一步研究结直肠癌的遗传机制，有必要对结直肠癌GWAS研究进展作一综述。
1结直肠癌GWAS现状从2007年开始许多国家对结直肠癌开展了多项GWAS，在结直肠癌遗传学研究方面取得了一定的进展，发现了一些与之相关的易感位点与区域（表1）。
1．1欧美人群的结直肠癌GWAS1．1．1结直肠癌遗传性（colorectal cancer genetics，COGENT）研究COGENT研究小组在英格兰、苏格兰、加拿大人群中通过多中心大规模样本的重复验证，先后发现了11个结直肠癌的易感位点：rs6983267（8q24）［6］、rs10505477（8q24）［7］、rs719725（9p24）［7］、rs4939827（SMAD7）［8，11］、rs4779584（GＲEM1）［9］、rs16892766（EIF3H）［10］、rs10795668（10p14）［10］、rs3802842（11q23）［11］、rs7014346（8q24）［11］、rs1957636（BMP4）［16］、rs4813802（BMP2）［16］。
这些位点效应都较弱，OＲ值大部分在1．10 1．30之间。
为了发现效应更小的易感位点，对英国人群的GWAS数据进行Meta分析，以及病例对照的验证，发现了另外8个新的易感位点：rs10411210（ＲHPN2）、rs4444235（BMP4）、rs961253（BMP2）、rs9929218（CDH1）［12］、rs10936599（3q26．2）、rs11169552（12q13．13）、rs4925386（20q13．33）、rs6691170（1q41）［14］。
然而，这些位点效应更弱，OＲ值在1．10左右。
1．1．2欧洲其他人群研究Lascorz［13］等2010年对德国371家族性结直肠癌病例和1263例对照进行GWAS分析，经过4个独立的病例对照研究验证，新发现了rs12701937（GLI3/ INHBA）在显性模型中与结直肠癌的发病风险存在关联（OＲ=1．14），且此关联在家族性结直肠癌病例中的效应更强（OＲ=1．36）。
另外，GWAS 筛选出的不同位点已成功地在不同欧美人群中得到验证，如rs16892766［17］、rs6983267［18-22］、rs10505477［7］、rs3802842［17，21，23］、rs4444235［24］、rs4779584［21］和rs4939827［18，25］。
1．2亚洲人群的结直肠癌GWAS2011年，Cui［15］等首次报道了在亚洲人群的结直肠癌GWAS结果。
该小组在6q26 q27区域发现了新位点，SLC22A3基因上的rs7758229与远端结肠癌的发病风险存在显著关联（P=7．92ˑ10－9）。
该研究结果提示，在欧洲和亚洲人群之间结直肠的发病机制存在一定的种族差异。
1．3结直肠癌易感位点在非洲黑人人群的重复验证研究结直肠癌的GWAS在非洲人群中尚未进行，但是He［21］等在一个多种人群中对11个GWAS发现的结直肠癌易感位点进行重复验证研究，结果发现，在美国黑人中rs6983267（8q24）和rs961253（20p12）与结直肠癌/腺癌存在显著关联。
·163·第3期张艳，等．结直肠癌全基因组关联分析研究进展表1结直肠癌GWAS 筛选出的SNP 标志Table 1Loci associated with colorectal cancer risk from GWAS发表时间/第一作者SNP 基因/区域样本量（病例/对照）GWAS 整体OＲ（95%CI ）P 值（整体）2007/Tomlinson ［6］rs69832678q24940/9658264/62061．21（1．15 1．27）1．27ˑ10－142007/Zanke ［7］rs105054778q241226/7480/1．18（1．12 1．25）1．41ˑ10－8rs7197259p24123977791．14（1．01 1．21）1．32ˑ10－52007/Broderick ［8］rs493982718q21SMAD 7940/9658413/69491．18（1．12 1．23）1．00ˑ10－122008/Jaeger ［9］rs477958415q31GＲEM 1940/9657922/67411．26（1．19 1．34）4．44ˑ10－142008/Tomlinson ［10］rs168927668q23．3EIF 3H 940/96518831/1．25（1．19 1．32）3．3ˑ10－18rs1079566810p14185401．12（1．10 1．16）2．5ˑ10－132008/Tenesa ［11］rs493982718q21SMAD 7981/100217457/1．20（1．16 1．24）7．77ˑ10－28rs380284211q2316，3531．11（1．08 1．15）5．82ˑ10－10rs70143468q241．19（1．15 1．23）8．60ˑ10－262008/Houlston ［12］rs444423514q22．2BMP 41952/20288/1．11（1．08 1．15）8．1ˑ10－10rs992921816q22．1CDH 11977209711．10（1．06 1．12）1．2ˑ10－8rs1041121019q13．1ＲHPN 21．15（1．10 1．20）4．6ˑ10－9rs96125320p12．3BMP 21．12（1．08 1．16）2．0ˑ10－102010/Lascorz ［13］rs12701937GLI3INHBA 371/12635286/68701．14（1．05 1．23）1．1ˑ10－32010/Houlston ［14］rs66911701q411432/18185/1．06（1．03 1．09）9．55ˑ10－10rs109365993q26．22697201970．93（0．91 0．96）3．39ˑ10－8rs1116955212q13．130．92（0．90 0．95）1．89ˑ10－10rs492538620q13．330．93（0．91 0．95）1．89ˑ10－102011/Cui ［15］rs77582296q26SLC 22A 31583/6167/1．28（1．18 1．39）7．92ˑ10－9189844942011/Tomlinson ［16］rs195763614q22．2BMP 418185/24910/1．08（1．06 1．11）3．93ˑ10－10rs481380220p12．3BMP 220197262751．09（1．06 1．12）4．65ˑ10－11总之，GWAS 发现的与结直肠癌有关的易感位点效应都较弱，OＲ值大部分都在1．10 1．20之间。