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截止到2010年12月GWAS发现的与人类性状或复杂疾病关联SNP位点（p<5×10-8）
不同颜色圆点代表不同性状或疾病
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2、进行 GWAS时需满足
病例必须携带导致疾病的遗传因素 选择覆盖全基因组的SNP或CNV
研究样本量达到足够的检验效能
采用高效可靠的数据分析方法以及进行重复验
解决此类问题
一种可能的策略是采用基于家系的关联研究 ,该方法可以避免 人群分层对关联分析结果的影响
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2）多重假设检验
照分析，统计分析后筛选出较少数量的阳性SNP。
第二阶段或随后的多阶段中采用更大样本的病例对照
样本群进行基因分型，然后结合两阶段或多阶段的结 果进行分析。
这种设计需要保证第一阶段筛选与疾病相关的SNP的
敏感性和特异性，尽量减少分析的假阳性与假阴性的 发生，并在第二阶段应用大量样本人群，甚至在多种 人群中进行基因分型验证。
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五、GWAS研究成果
1、“GWAS第一次高潮”
截止目前，已经陆续报导和公布了关于人类身高、 体重、血压等主要形状，以及视网膜黄斑、前列腺 癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂 症、风湿性关节炎等疾病GWAS的结果，累计发表 了近万篇论文。确定一系列疾病发病致病基因、相 关基因、易感区域和单核苷酸多态性 (SNP)的变异， 取得了很大成绩。
全基因组关联分析
目 录
一 、GWAS的概念 二、 与传统关联分析方法的比较 三 、研究基础
表型选择 研究对象——SNP与CNV 技术支持
四、 GWAS研究成果 五 、研究方式 六 、未来发展展望
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一、概 念
全基因组关联分析——英文名 字叫Genome-wide association study简称——GWAS 全基因组关联分析——是指在人 类全基因组范围内找出存在的序 列变异，即单核苷酸多态性 （SNP），从中筛选出与疾病/性 状相关的SNPs，进行全基因组水 平上的对照分析或相关性分析， 通过比较发现影响复杂性状的基 因变异的一种新策略。
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举例：
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2、研究的方式
GWAS GWAS目前分为单阶段研究和多阶段研究 目前分为单阶段研究和多阶段研究
A：单阶段研究 即选择足够多的样本，一次性地在所有研究对 象中对目标SNP进行基因分型，然后分析每个 SNP与目标性状的关联，统计分析关联强度。
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B：多阶段研究（一般也称两阶段）
在第一阶段：用覆盖全基因组范围的SNP进行病例对
证检验等条件
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五、研究方式
1、研究原理
GWAS分析方法的原理：借助于SNP和CNV 分子遗传标记， 进行总体关联分析，在全基因组 范围内选择遗传变异进行基因分型，比较异常和 对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计 分析每个变异与目标性状之间的关联性大小，选 出最相关的遗传变异进行验证，并根据验证结果 最终确认其与目标性状之间的相关性。
但对于复杂疾病，连锁分析的作用非常有限。
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三、研究基础
1、表型选择
进行 GWAS时 ,选择的表型定义要准确和精确
应尽可能选择那些可定量反映疾病危险程度的指标、可用于分 析疾病临床亚型的特征 ,或可用于诊断和鉴别诊断疾病的表型特 征。
缺血性脑卒中可能涉及 血栓脱落或者脑动脉样 硬化等不同的发病机制, 但在人群中却常常同时 出现而难以区分 。
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GWAS流程示意图
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2、遗传统计分析
GWAS比较每个SNP等位基因频率差别多采用4格 表的卡方检验，同时需对如年龄、性别等主要混杂因 素采用Logistic回归分析 。
在GWAS中,人群分层(population stratification)和 多重假设检验调整 (multiple testing adjusting) 是引起 研究结果分析误差的最主要原因 。
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2、单核苷酸多态性（SNP）和拷贝数变异 (CNV)—GWAS的遗传标记
随着人类基因组单体型计划的完成，收录了成千上百万的 SNP，SNP是人类基因组中最常见的遗传变异，现已被用 作遗传标识。 CNV是指与参考序列相比 ,基因组中 ≥1 kb 的 DNA 片段插 入、缺失和 /或扩增 ,及其互相组合衍生的复杂染色体结构 变异。发现了成千上万的基因组拷贝数变异 (copy number variations, CNV ) ，它们能显著影响基因的表达。
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1）CNV概况
2004年, Iafrate 等和Sebat等首次描述了人 类基因组CNV, 2006年 Redon 等确定了覆盖12% (300 Mb) 人类基因组的1 447个CNV区域(CNV region, CNVR) 。 CNV可能通过数量作用和质量作用两种机制引起 的基因剂量改变导致表型改变 ,所以CNV全基因组关 联分析(CNV association analysis) 可能更容易检组范围内的SNP对某一 复杂疾病/性状的影响——关联
身高间的差异
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二、与传统关联分析的比较
1、单基因遗传
利用家系连锁分析的定位
克隆方法，发现了大量单基 因疾病，如囊性纤维化病、 亨廷顿病性痴呆
囊性纤维化病
亨廷顿病性痴呆
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单基因遗传性状
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例：家系连锁分析的定位克隆
单基因家系连锁分析
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基因组单倍体图谱计划(International Human HapMap Project) 的实施和基因连锁不平衡
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3、基因分型技术和遗传信息学的发展— —技术支持
近年来，基因分型技术不断进步，分型成本 显著降低，以基因芯片技术为代表的超高通 量分型技术更是得到了飞速的发展。 全基因组测序商业化和公司之间的竞争使得基 因组测序成本越来越低。
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1）人群分层
人群分层是导致样本研究出现假阳性或假阴性结
果的一个主要原因
如Campbell等(2005)采用欧裔美国人研究身高表型与 乳糖酶基因型的关联 ,其结果在其他人群难以重复的 原因即是受研究对象在不同地域存在极大差异引起 的人群分层影响
人群分层产生的问题即使在研究对象是同一种族人 群时也仍然存在 ,而且现有的研究方法尚未能有效地