困倦
行养玲, 等. 中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186. S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.
非苯二氮卓类药物次日驾驶行为影响不明显
纳入16名健康受试者(平均年龄24.5岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估 氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应
非苯二氮卓类药物的崛起
20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的 白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成 了新一代镇静催眠药的研发
1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市，迅速成 为失眠短期治疗的有效药物
唑吡坦的化学结构
其他非苯二氮卓类如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆 相继投入临床使用
劳拉西泮显著影响精神运动功能
纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和 精神运动功能
65
61.8 62.1
DSST测试正确数(个)
62 60.8 59
P<0.0001
60
55.4 55 51.8 50 46.1 45 给药前 给药后1小时 给药后3小时 给药后5小时 安慰剂 劳拉西泮
苯二氮卓类作用于GABAa受体
杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.
地西泮安全性不足而应限制使用
英国国家卫生与 临床优化研究所 （NICE）指南 地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日
残留效应，这可能影响精神功能，造成精神
运动损害，从而能影响日常行为功能1
更易产生不良反应
比尔斯标准 老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢
15.4 15
P=0.005
10
80 77.5
5
4.5
苯二氮卓类镇静催眠药概述
苯二氮卓类
20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂
药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗
非苯二氮卓类药物 不易产生宿醉效应和反跳性失眠
纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦和阿普唑仑治疗一周并 于次日清晨评估疗效与安全性指标
50 40 不良反应发生率 (%) 30 20 20 10 0 0 头晕 头痛 恶心 心慌 0 15 10 5 5 0
45 氟硝西泮 唑吡坦
15
唑吡坦的化学结构
佐匹克隆的化学结构
扎来普隆的化学结构
右佐匹克隆的化学结构
荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠疗效肯定
2011年发表的meta分析汇 总了既往高质量的有关非 苯二氮卓类药物治疗失眠 的临床研究数据
13项研究4378例患者
苯二氮卓类药物治疗组较 对照组能够显著降缩短睡 眠仪监测的睡眠潜伏期以 及患者主观睡眠潜伏期 纳入meta分析的主要非苯 二氮卓类药物为常用的唑 比坦和扎来普隆
Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.
非苯二氮卓类药物 显著缩短入睡时间，减少觉醒次数

失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组 给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监 测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响
10
*
-2.5 -3.0 8 15 30 45 60 75 90 治疗天数(日)
*与三唑仑相比P<0.05
0 基线值 服药后
李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305. R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.
该5种药物获得美国FDA 批准用于失眠的治疗
苯二氮卓类药物兼具镇静催眠、抗焦 虑作用，当用于治疗非失眠的用途， 催眠作用易成为药物副作用
FDA未批准奥沙西泮和地西泮用于治疗失眠
奥沙西泮
在2001年的处方信息(目前在FDA 能查到的最新的可用的处方信息)
中，并未见有治疗失眠的适应症
地西泮பைடு நூலகம்
在2013年的处方信息(目前在FDA能 查到的最新的可用的处方信息)中，
失眠并非氯硝西泮的推荐适应症
因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应 避免需要精力集中的危险性活动 长期过量使用可导致严重的撤药反应
由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在 老年失眠患者中使用
1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: /drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454.
扎来普隆的疗效与安全性
纳入238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和 扎来普隆(n=118)治疗2周，结果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠疗效相当
49 45 患者人数(名) 44 42
P>0.05
20 15 16 7
扎来普隆 唑吡坦
李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.

纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给 予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第8~90 天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的 疗效和安全性 唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化
0.0 唑吡坦 三唑仑
患者组睡眠潜伏期时间 (min)
40 35.7 P<0.01 -0.5 睡眠潜伏期(min) 与基线相比次数变化值 30 21.9 20 -1.0 -1.5 -2.0
P<0.001
非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能
纳入12名失眠患者的对照研究，评估唑吡坦和氟硝西泮对日间认知功能的影响
唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮
92.4%
P<0.05
91.5% 21 18 15 13.8
符号识别正确率
听力测试正确数
单词记忆正确数
Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.
指南推荐限制地西泮 的使用
更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在
老年人中使用2
1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004. 2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.
咪达唑仑停药易引起反弹性失眠
纳入6例29~60岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响
400 334.4 P<0.05 300
283.9
基线 停药后
200 145.6
196.1
100 总睡眠时间 (min) 总觉醒时间 (min)
Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.
苯二氮卓类药物的作用机制
苯二氮卓类
非特异性作用于
GABAa受体
α1、α2、α3或α5亚基
细胞膜超极化
氯离子流入细胞内
氯离子通道开放
开放频率增加
神经元兴奋性下降
镇静催眠
苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神 经元细胞
DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合
D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.
苯二氮卓类药物治疗失眠——适应症or副作用
苯二氮卓类
艾司唑仑 氟西泮 夸西泮 替马西泮 三唑仑 阿普唑仑 氯氮卓 地西泮 劳拉西泮 咪达唑仑
苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点
第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用
第一个非苯二氮卓 唑吡坦在中国上市 类药物唑吡坦上市
右佐匹克隆 在中国上市
1960 1963 1970s 1987 1988
1996 1999 2005 2008
扎来普隆上市 地西泮投入 临床使用 佐匹克隆上市 右佐匹克隆上市
57
失眠症状持续一年或以上
53
因失眠而日常功能受到影响
39 0 10 20 30 40 人群比例(%) 50 60
0 美国 法国 马来西亚 韩国 南非
2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象 1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.