【关键词】 川崎病；血栓形成；内皮细胞；治疗 基金项目：“十二五”国家科技支撑计划(2012BAI03B03)
Progressinthemechanism andtreatmentofcoronaryarterythrombosiscausedbyKawasakidisease LiangQiuyue,LiuXiaoyan.DepattmentofCatdiology,theChildten＇sHospitalofChongqingMedicalUnivetsity,Chongqing400014,China
【Abstract】 Themechanism ofcoronaryarterythrombosis(CAT)causedbyKawasakidiseaseisnotclear yet.Endothelialinjury,hypercoagulabilityandhemodynamicchangeofcoronaryarteriesarenow consideredas themaincausesinrecentstudies.AsTheclinicalsymptom ofacutethrombuscausedbyKawasakidiseaseisunconspicuous,cardiacultrasoundshouldbeuseactivelyandthrombolytictherapyshouldbeperformedwithin12 hoursafterthrombusformationortheonsetofacutemyocardialinfarction.Interventionorintravenousthrombolysisarebothprovedtobeeffective.Treatmentwithoralantitplateletdrugs,suchasaspirin,combinewithwarfarinissuggestedtorelieveacutemyocardialinfarctioninthechronicphase.Theadversereactionsofantithromboticandanticoagulantdrugsshouldbemonitoredthoughtheyareminor.
【Keywords】 Kawasakidisease；Thrombosis；Endothelialcell；Treatment Fundprogram：the“TwelfthFive-yearPlan”ofNationalKeyTechnologyR&DProgram(2012BAI03B03)
川崎病是以全身中、小动脉炎为病理改变的一种 自限性疾病,其主要危害是冠状动脉损害,近年来已 逐步成为我国后天性心脏病 的主要 原因[1]。有长 期 随访显示,川崎病并发巨大冠脉瘤 (giantcoronary arteryaneurysm,GCAA) 患儿约 23％发生急性心肌 梗死 (acutemyocardialinfarction,AMI),约 6％ 患 儿最 终 死 亡,其 原 因 多 为 血 栓 导 致 的 冠 状 动 脉 闭 塞[2]。随着对川崎 病冠状 动脉 病变 认识 的加 深,冠 状动脉血栓 (coronaryarterythrombosis,CAT)检出 率越来越高,而其发病机制目前尚未明确,治疗方案 尚未完善。本 文就 这两 方面 近期 研 究 的 进 展 进 行 综述。 1 川崎病 CAT形成机制
2 川崎病 CAT的预防及治疗 川崎病合并冠状动脉病变患儿易形成血栓,需要
长期的抗凝治疗,以预防 CAT,部分已合并 CAT者 应进行溶栓治疗,直接阻止其导致的心肌缺血、心肌 梗死[21]。目前尚无规范的川崎病 CAT预防及治疗指 南,临床推荐指南多参照已知的川崎病病理改变、回 顾性的病 例报 道以 及成 人处 理冠 状动 脉病 变的 经 验[22]。根据冠 状 动 脉 病 变 的 严 重 程 度, 治 疗 方 案 可 分为：单用阿司匹林,阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡 格雷的抗血小板治疗；或抗小板联合抗凝治疗,通常 是阿司匹林联合华法林或低分子肝素[23]。 2.1 抗血小板治疗 主要药物为阿司匹林,同时推 荐联合应用小剂量其他抗凝药物如双咪达莫、氯吡格 雷等[21,23]。 2.1.1 阿司匹林 阿司匹林是儿科最常用抗血小板 聚集药物,也是治疗川崎病首选用药。急性期阿司匹 林抗炎剂量：美国指南推荐 80～100mg/(kg•d),日 本指南推荐 30～50mg/(kg•d),国内剂量不很一致。 热退后阿司匹林逐渐减量为 3～5mg/(kg•d),以达 到抗血小板聚集,预防血栓形成的作用,但如何减量 目前仍有争 议[21-22]。 依 据 是 否 合 并 冠 状 动 脉 病 变 及 其严重程度不同,小剂量阿司匹林疗程不同。对没有 冠状动脉病变解剖形态异常者,建议持续应用 3个 月,对有冠状动脉扩张或 CAA者,应持续服用,直 到冠状动脉病变消失 。 [21,24] 2.1.2 氯吡格雷 该药在儿童中的用药经验有限, 尚无明确适应证,对于冠状动脉多支受累或者复杂的 动脉瘤,推 荐 联 用 阿 司 匹 林 和 氯 吡 格 雷 [23]。有 报 道 氯吡格雷安全有效的儿童剂量是 1mg/(kg•d),这也 是美国及日本指南推荐剂量,同时推荐在使用时定期 检测肝、肾功[21-23]。少 量 报 道 显 示, 氯 吡 格 雷 联 合 阿司匹林应用可使皮肤易碰伤,而氯吡格雷联合华法 林应用可出现 鼻 衄 和 胃 肠 道 出 血 等 并 发 症[25]。 有 学 者对 0～24个月患有心脏疾病儿童的研究显示,应用 0.2mg/(kg•d) 氯 吡 格 雷 者 [其 中 80％ 同 时 应 用 9mg/(kg•d) 阿 司 匹 林] 其 抗 血 小 板 水 平 接 近 于 75mg/d的成人剂量, 即 成 人 抗 冠 状 动 脉 血 栓 的 标 准 剂量,而无严重出血相关并发症发生[26]。 2.1.3 双嘧达莫 为抗血小板的二线用药,推荐剂 量为 2～5mg/(kg•d)[21-22,24],不推荐单独应用,需 与阿司匹林联用,或者用于有阿司匹林禁忌证及感染 水痘或流感病毒需暂时停止阿司匹林治疗时 , [21] 其 在川崎病患儿中的有效性及安全性报道少见。 2.2 抗凝治疗 出现以下 1项即为应用抗凝药物治 疗的指征[21,24]：有中等或巨大 CAA、有冠状动脉迅
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改变 与 上 述 细 胞 因 子、 细 胞 内 信 使 表 达 紊 乱 有 关[5-6]。川崎病患儿炎症反应导致的血管内皮损伤还 与内皮细胞表面晚期糖基化终末产物受体及胞外受体 钙粒蛋白 C表达上调有关,它们可通过诱导内皮细 胞中炎症相关因子,如肿瘤坏死因子及白细胞介素-1 增加,造成 内 皮 细 胞 的 炎 性 损 害, 抑 制 内 皮 细 胞 增 殖,诱导内皮细胞凋亡[7]。 1.2 血流状态改变 川崎病 CAT主要发生于 CAA 患者[8-11]。Sengupta等[12]模拟了 CAA及正常冠状动 脉的血流动力学,发现 CAA附近存在血液反流,该 处血管中的微粒滞留时间为正常模型的 3.8倍左右, 提示 CAA附近血流减慢,并产生涡流 因 子 蓄 积 创 造 了 条 件,促进了血栓形成,而血流缓慢还可导致内皮细胞 缺氧坏死,进一步促发凝血反应。此外,该研究还发 现,CAA处的剪切力较正常冠状动脉低,这与 Ohkubo等 [13]的研究结 果一 致,他 认 为 剪 切 力 的 降 低 与 血流减慢均可导致 CAT的形成。 1.3 血液凝固性增加 1.3.1 血小板数量增加与活化 川崎病急性期血小 板数量明显增加,平均血小板体积、血小板分布宽度 均增高,提 示 血 小 板 代 谢 活 跃, 黏 附 力 和 聚 集 力 增 强,增加了血小板聚 集机会[14]。川崎病 急性期血小 板处于活化状态,在未使用阿司匹林等抗血小板聚集 药物的情况下,其活性可持续 2～3月,被激活的血 小板,膜内磷脂成分转移到表面,为凝血因子提供结 合位点,增加了促凝 活性[15]。血小板活 化后能释放 血小板源 性 微 粒, 血 小 板 源 性 微 粒 具 有 比 血 小 板 多 50～100倍的促凝活性,参与促进血栓形成 。 [16] 1.3.2 凝血相关因子的改变 川崎病血浆中纤维蛋 白原增多[17],不但增加了血黏度,而且 作为重要的 凝血因子,在凝血酶的作用下,最终形成纤维蛋白凝 块直接参与凝血过程。有报道显示,因闭塞性血栓形 成猝死的川崎病患儿存在组织因子的暴露,证实其与 血栓形成相关[18]。川崎病急性期存在凝血因子 VⅡ 和 VⅢ的高水平表达[19],直接参与血栓的形成。川 崎病急性期还伴有血管性血友病因子的增高 , [19] 虽 然尚无证据显示其与血栓形成有直接关系,但它可与 VⅢ因子结合使其活性变得更稳定,可能也有一定促 凝作用。 1.3.3 其他因素 川崎病血脂代谢异常,发生冠状 动脉损害的患儿血清总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂 蛋白 B明显升高[20],血浆中脂类及脂蛋白增多可使 血黏度增高,也可促进红细胞变性和聚集,从而增加 血栓形成风险。
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•综述•
川崎病冠状动脉血栓形成发病机制及治疗进展
梁秋月(综述) 刘晓燕(审校)
【摘要】 川崎病并发冠状动脉血栓形成(coronaryarterythrombosis,CAT)机制尚不明确,目前认为内 皮细胞损伤、血液高凝状态以及冠状动脉扩张所致血流动力学改变是其主要原因。川崎病 CAT急性期常 无特异性临床表现,需积极行心脏超声监测,在血栓形成 12h内或合并急性冠脉阻塞时需进行溶栓治疗, 介入或静脉应用溶栓药物均有不同程度效果。血栓形成后慢性期应用阿司匹林联合华法林等口服药物可 减少心肌梗死发生,提高远期存活率。在推荐剂量内使用溶栓及抗凝药物时较少发生不良反应,但仍需严 密监测出血倾向。