缓释制剂的研究进展内容摘要缓释制剂(sustained release preparation,SRP)系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂[1].本文主要对缓释制剂的载体材料、缓释制剂的剂型、缓释制剂临床使用时应注意的问题及其发展前景进行了综述.关键词缓释制剂；载体材料；剂型；发展前景引言早在上世纪30年代，国外就开始了缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史.缓释制剂作为第三代药物制剂它克服了频繁给药的弊端，有利于降低药物的不良反应，能在较长时间内维持体内药物有效浓度，可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效，从而可大大提高患者服药的顺应性，被广泛用于治疗多种疾病. 随着现代药学的发展，缓释制剂得到了越来越广泛的应用.1.缓释制剂的载体常用的载体材料一般分天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料3种. 1．1 天然高分子该类材料具有囊材要求的多种基本特性，稳定、无毒、成膜性好，廉价易得，是目前最常用的一类囊材，如明胶、阿拉伯胶、蜡、海藻酸钠、蛋白类、松脂、淀粉、丝素等.但天然材料由于来源不同，同一材料的分子量、物理性质等可能也会有一定的差异，这将对药物释放性能造成不稳定[２-５].1．2 半合成高分子这类材料以纤维素衍生物为主，一般毒性小、粘度大、成膜性能良好，但可能水解、不耐高温，稳定性差，有些需现用现配常用的有羧甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基一甲基纤维素及纤维素醋酸酯等 [2-5].1．3 全合成高分子可分为生物降解和非生物降解两类。
该类材料的优点是化学稳定性好，成膜性能优良。
如聚乳酸、聚乳酸乙醇酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯及聚酰胺类等.缺点是合成过程中，某些残留物质可能不易去除，造成一定毒性[2-5].２.缓释制剂的剂型缓释制剂按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜制剂、眼用制剂、微球、微丸、注射植入剂等. 2．1 片剂片剂(tablets)是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂.片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型.在1996～ 2000年间，国内经批准上市的缓释、控释制剂品种约30种，其中片剂就占了18种，如单硝酸异山梨醇缓释片，硝苯地平控释片等[6],粱桂嫒等[7]用替加氟为主药，以甲壳胺为辅料，采用湿颗粒法制备了替加氟缓释片.以0．1mo1．L 盐酸溶液作为溶解介质，采用转篮法测定了替加氟缓释片的释药情况，其在酸性溶液中释药可持续达12h以上.与市场上所售的替加氟片相比，具有显著的缓释效果，其处方为：替加氟5O．0g，甲壳胺100．0g,乳糖50．0g，硬脂酸镁2．Og，共制成2 000片.施文等[8]用乙酰氨基粉、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓释片.通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺，实验证明，分层制粒为较理想的制备工艺。
采用该工艺所制样品的体外释放度和体内生物利用度与美国麦克尼尔公司进1：3的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。
张丽霞等[9]研制了盐酸阿夫唑嗪缓释片，其方法为选用正交设计优选速释层处方，缓释层以溶出百分率为考察指标，经统计学分析，确定每片速释层含主药lmg、乳糖35mg、羟甲基淀粉钠lmg、淀粉8mg；缓释层含主药4mg、羟丙基甲基纤维素50mg、甲基纤维素70mg.所制备的缓释片处方合理，工艺简便，质量可靠，体外溶出明显慢于普通片，达到了缓释的目的.刘雅莉等[10]研制了洛伐烟酸双层缓释片，其双层片的处方：缓释层重705 mg，每层含烟酸500 mg，速释层重200 mg，每层含洛伐他汀20 mg，制备200片，该洛伐烟酸双层缓释片为24小时缓释，累计释放度的限度为1小时释放5％-25％，8小时为35‘‰65％，24小时大于75％.刘祖雄等[11]研制了壳聚糖——恶丙嗪缓释片，并制定质量标准，考察体外释药性能，采用紫外分光光度法测定主药恶丙嗪的含量，平均回收率为99．79％，RSD 为0．38％.其处方为恶丙嗪50．0g，壳聚糖100．0g，乳糖50．0g，硬脂酸镁2．0g，共制成1 000片.所制缓释片其主药在胃内不易被破坏，延长了药物在消化道的释放时间，减少了用药次数及药物对胃粘膜的刺激性，血药浓度平衡，从而提高了药物生物利用度.甲芬那酸是常用的止痛消炎药,其普通片剂量250mg或500mg，半衰期2 h.当Gungor 等[12]用壳聚糖——海藻酸钠做骨架，湿法制粒得到骨架缓释片，体外溶出实验表明8h，释药40％，释药动力学曲线符合零级动力学模型。
Betageri等[13]制得地丹诺辛的口服缓释生物黏附片.研究结果表明，使用10％聚乙二醇或30％羟丙基甲基纤维素制备的地丹诺辛片12h 后分别体外释放93％和90％，药物释放符合Higuchi方程，接近于零级释放.2．2 胶囊剂胶囊剂(capsules)是指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂.由于胶囊具有能掩盖药物的不良嗅味，提高药物稳定性，药物在体内起效快，将液态药物固体化等特点而被广泛应用。
贾芬梅等[14]例以壳聚糖和海藻酸钠为载体，采用复凝聚法制备依托泊苷微囊型颗粒，然后装人普通胶囊壳，以转篮法测定释放度，通过改变制粒时壳聚糖的浓度考察壳聚糖对依托泊苷释度的影响，结果从释放度曲线来看，与原料相比制备的依托泊苷胶囊，释放度明显增加，而且随着制粒时壳聚糖的浓度增大(在0．5％～ 1．5％范围内)，依托泊苷释放度增加明显.夏运岳等[15]制备的双氯锌酸钠胃漂浮型缓释胶囊是一种理想的缓释胶囊，能延缓释放时间，减少其不良反应的发生。
其制备方法为将羧甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢钠等辅料粉碎，过5号筛，与双氯芬酸钠混合均匀，装入空胶囊壳内，每枚胶囊含双氯芬酸钠200mg，将胶囊放人60的恒温加热器中热处理10min后取出，自然冷却至室温即得.杨今祥等[16]采用薄膜包衣制成阿西美辛控释微丸，用此微丸制成含阿西美辛30mg的胶囊，并考察了其体外药物释放度达8h以上，具有良好的控释效果.2．3 微囊、微球制剂微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固体药物或液态药物(囊心物)包裹而成药库型的微囊。
微球系指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体.范润珍等[17]对以明胶和阿拉伯胶为囊材制得的硝酸益康唑微胶囊的含量、稳定性、缓释特性进行研究，结果表明，微胶囊载药量为36．47％；对光和单纯的高温具有较好的稳定性，在湿热条件下不稳定；与栓剂相比，硝酸益康唑微胶囊呈规则球形，性质稳定，具有明显的缓释特性.冯岚等[18]鲫对亮丙瑞林缓释微球进行了研究，以生物可降解聚合物聚乳酸(PEA)为载体，采用W／OAV复乳液中干燥法制各缓释亮丙瑞林微球，以包封率及收率为指标，用正交设计对微球处方工艺进行优化，并考察微球的体外释放及体内药效.结果：经优化得到的亮丙瑞林微球收率及包封率分别为68％和65％，在选择的释放条件下，至105天时，累积释放88％ .表明：制备的亮丙瑞林微球能产生持续长时间的缓释作用。
杨灿等[19]作了普罗帕酮缓释制剂研制及体外溶出度试验研究，结果表明，采用单凝聚法，以明胶为囊材，将普罗帕酮制成缓释微囊.微囊包囊率为74*0．64，稳定性良好，体外溶出度测定240min，溶出94．65％，具有显著的缓释作用.Vallbacka等[20]制备了可分泌多巴胺的PC12细胞的微型胶囊，并使用新的骨架外套管技术将其移植入SD 大鼠的尾壳内，对移植后的细胞活性进行研究，结果表明大量PC12细胞被运送到大脑，其中一部分至少可在3周内保持活性.Martinac等[21]用壳聚糖和PHPA(1：1．36)做微球骨架，甲苯丙妥明为模型药物制成缓释微球。
体外溶出实验表明药物释放呈线性，前50min释放药物2O％，12h释放96％ .2．4 膜剂膜剂(fiLms)系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂.鄢海燕等[22]以保护膜和药物膜制各复方替硝唑单向缓释药膜，并通过双室恒温卡口渗透池研究药膜及药膜透过粘膜的药物释放情况.结果表明，药膜有良好的单向释放及单向透过粘膜释放药物的特性.药物透过粘膜的量随时间的延长而增加，5min及60min透过粘膜释放药品的累积百分率分别为(15．29-a：5．77)％、(67．25士2．96)％，其处方为：保护膜：PVA8g、甘油10g、水100ml。
药物膜：阿拉伯树胶粉20g、替硝唑O．5g、碳酸氢钠O．5g、丁卡因0．Olg，牛黄消炎片lg、氮酮O．5ml、甘油5g、水50ml。
周燕妮[23]用替硝唑O．5g，P、rA一1750：PⅦl 一124：CMC-Na=I：l：2适量，甘油2ml，尼泊金乙酯O．1g，蒸馏水加至50ml制成牙用替硝唑缓释药膜，该药膜具有局部定向释药作用，大大提高和延长局部用药浓度和时间，且能置牙周袋内缓慢释放，长时间维持有效浓度，从而减少就诊次数，方便患者，降低医疗费用. 2．5 其它制剂罗新民等[24]研制成以替硝唑、醋酸洗必泰为主药，辅以高分子材料PVA和甘油等，具有一定粘附性的缓释剂型——复方替硝唑胶浆剂，用于牙龈炎、牙周炎、咽炎及口腔溃疡等厌氧菌合并其它细菌感染的炎症，临床试验表明，总有效率达97．76％。
周志彬等[25]以聚酸酐为缓释材料，庆大霉素为模型药物，采用热熔法制备庆大霉素聚酸酐缓释药棒初步的制剂稳定性研究表明，在室温干燥条件下，该缓释药棒具有良好的制剂稳定性，是一类具有明显缓释作用的释药体系.Bjerregaard等[26]制备了一种抑肽酶的W／O型乳剂，此乳剂在小鼠体内有较好的相容性，缓释可达96h.３．临床使用时请注意以下问题：3．1 用药次数不宜过多我们从临床用药调查表明，用药次数过多的差错率最高，占品种的6o％以上.虽已标明药品的半衰期，但患者使用时似乎仍用普通药物的用法，如非洛地平缓释片半衰期为25小时，每日早晨服用1次即可，而有些人每天用2次或3次.使用次数过多，血药浓度过高而使不良反应增加，尤其是口服缓释制剂若用药次数过多，可能造成药物体内蓄积，引起毒性反应.3．2 用药次数不宜过少药物的血药浓度维持在较低的水平，无法延续长时间的有效血药浓度，达不到应有的疗效.如茶碱缓释片，血药浓度达峰时间为4～7 h，每日Ll服1次，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5～20 g·mL )达12 h，血药浓度相对较平稳。