激活
LH-RH
垂体
抑制
LH-RH
缓释1月亮丙瑞林微球在PBS中形态
1天
1周
Buffer pH 7.0 37℃ Tween 80(0.02%)
3周
4周
大鼠注射亮丙瑞林微球后 血清药物浓度和睾酮浓度
市售生物降解聚合物产品
• 德国Boehringer Ingelheim Resomer® 502, 503; 502H, 503H
• 年销售额 （美国）
1995年：3亿美元 （目前：12-15亿美元） 95%—可吸收外科缝线， 5%—整形外科固定装置
• 有关研发论文
七十年代 60~70篇/年 九十年代 400篇以上/年
（目前：千篇以上）
外科可吸收缝线
• 易打结缝线（Braid Suture）
• 单股缝线 （Monofilament Suture）
化学合成生物降解聚合物优点
• 良好的生物相容性和生物降解性 • 通过规范的化学聚合工艺，可很好控制质量和保
证质量重现性 • 体内外降解速度可通过改变聚合单体比例、聚合
物分子量调节 • 可大批量生产、成本较低
PLGA 合成与降解
O
O
O
O
HO CH C O
CH C x
O CH2 C
O
CH2
C
OH y
蓖麻油
8周
女性避孕药
丙酸睾酮（Sustanon）
பைடு நூலகம்花生油
2周
雄性激素缺乏症
庚酸睾酮（Primoteston Depot） 蓖麻油 性功能：3－6周 性功能减退和乳癌
•
乳癌：2－3周
苯丙酸诺龙（Deca-Durabolin 100） 花生油 贫血：1周 贫血和骨质疏松
骨质疏松：3周
己酸羟孕酮（Proluton Depot）
商品名 Decapeptyl® Enantone ® Prostap SR ® Tap-144 SR ® Synarel ® Superfect ® Zoladex ®
载体规格 PLCG(50:50) PLGA(75:25) PLGA(75:25) PLA PLGA(75:25) PLCG(75:25) PLCG(50:50)
材料： PGA，GA和l-LA共聚物，GA—二噁烷三叉 碳酸酯共聚物和GA—l-LA共聚物
整形外科紧固件
• 固定件紧固螺栓（踝关节，膝关节，手部） • 固定件平头钉，骨针（韧带联接，关节半月
板） • 固定装置（颅骨，颌骨，面部） • 其他：
牙科创口护膜；牙周手术前固定膜，可吸收 绷带；肠切除吻合圈，夹；人工喉管；组织 再生支架等
缓控释注射给药系统的研究开发 进展
上海医药工业研究院 陈庆华
内容
• 生物降解聚合物类型 • 生物降解聚合物在医疗器械领域的应用
– 外科缝线 – 整形外科紧固件 – 血管支架
• 缓控释注射剂
– 微球注射剂 – 原位凝胶注射剂 （1.沉淀型 2.温敏型）
• 埋植型缓控释制剂
– 可注射型埋植剂 – 聚酸酐埋植剂（片剂，微棒）
微球注射剂 & 原位凝胶注射剂
Depot?
缓控释注射剂药物筛选条件
缓控释注射剂的药物类型
• 需长时间使用的药物 化学药物
生物大分子药物 其他
• 高的疗效
甾体激素
多肽
兽用药
• 低的不良作用 • 半衰期短 • 有依从性问题
麻醉药抑制剂 疫苗
抗精神病药物
DNA或RNA或 其片断
抗肿瘤药物
昆虫激素 类似物
用途
• —————————————————————————————————————
——
葵酸氟哌丁苯（Haldol Decanoate） 芝麻油
4周
神经安定剂
棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot)
芝麻油
4周
神经安定剂
葵酸奋氟乃静 (Modicate)
芝麻油
2－5周
神经安定剂
庚酸炔诺酮（Noristerat）
• 嵌段共聚物(纳米）胶束 • 结语
生物降解聚合物类型
生物降解聚合物类型
类型 天然聚合物
分类 多糖类
多肽蛋白质类
举例
壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、淀粉、玻 璃酸等 骨胶、明胶、牛血清白蛋白(BSA) 人血清白蛋白(HSA)
化学合成聚合物
聚酯类 聚酸酐类 聚原酸酯 聚磷腈 聚磷酸酯 聚酰胺
PGA、PLA、PCL、DL-PLG、PDO
抗生素
抗炎药物
麻醉药
Depot 类型
Ⅰ 药物油溶液/ 晶体混悬注射剂 Ⅱ 皮下埋植剂( Implantation), Ⅲ 生物降解聚合物为骨架的微球注射剂/埋
植剂
表一. 一些上市的药物长效油溶液注射剂
• ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
• 制剂名称
油相
给药周期
• 美国Birmingham Polymer. Inc. Lactel® 50/50 DL PLG; 50/50 DL PLG-COOH
国内-武田研制的PLGA微球质量比较
a.GPC (Mw/Mn)
蓖麻油
孕前：1周
习惯性流产
丙酸睾酮 （Virormone）
油酸乙酯 2－3次/周 更年期妇女乳癌治疗
庚酸睾酮
1周
男性避孕药
生物降解微球图示
LH-RH 类似物缓释微球注射剂
药物 Tryptorelin (曲普瑞林) Leuprorelin (亮丙瑞林)
Nafarelin (那法瑞林) Buserelin (布舍瑞林) Goserelin (高舍瑞林)
缓释时间(月) 1
研发/生产公司 Debiopharm
1
Takeda
1
Abbott
3
Takeda
1
Roche
1
Aventis
1
ICR
LHRH不同给药方式 对药效的影响
• 脉冲用药(激活)
– 诱导排卵 – 隐睾症 – 月经不调
性腺
• 长期用药(抑制)
– 前列腺癌 – 乳腺癌 – 子宫纤维瘤 – 性早熟 – 子宫内膜异位 – 避孕
CH3
CH3
Catalyst
H2O
O HO CH C OH
CH3
Lactic acid(乳酸）
O HO CH2 C OH
Glycolic acid （羟基乙酸）
PLGA
PLA/PLGA 体内动向
一.生物降解聚合物 在医疗领域的应用
1. 外科缝线 2.整形外科紧固件 3.血管，腔道支架
缝线和整形外科固定装置
材料：l-PLA，dl-LA和GA共聚物
血管，腔道用支架 （钴铬合金）
冠状动脉支架， 食道支架， 肠道，胆道支架等
外涂生物可降解聚合物 (含药物） 合金支架
Biodegradable stend
抗血栓：雷帕霉素支架 腔道肿瘤：紫杉醇支架等。 目前世界年销售额：25.3亿美元
二.药物缓控释注射剂