药理学差异 药 物 清 除 率 （％ ）
Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药理学差异 药物清除率（％）
Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
Personalized medication application 2: prediction of drug effect and dosage-Multiple factor
常见疾病风险
风险预测 风险分层 查出早期的行为异常风险显现1
药物基因组学
风险分层 药物效应和剂量 不良反应预测
个体化医学和个体化药物治疗
个体化医学
疾病基因组学
健康状态
无症状疾病状态
当今医疗保健重点
药物基因组学
有症状疾病状态 慢病治疗
发病易感遗 传缺陷
早期查出
针对性预防疾 预测对药物的 监测药物反应和
个体化医学与分子诊断
分子 诊断质量保证会议, 2013,10,22
人类个体的遗传变异
• 31.6亿个碱基对 • 2-2.5万个基因
不同个体DNA序列 99.9% 相同
疾病相关 药物反应差异相关
0.1%
300万变异
基于基因组的个体化医学
罕见疾病风险
查出孟德尔疾病致病基因 早期疾病预测 孕前/胚胎植入前筛查
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 - 单因素
m/m
w/m
w/w
w/nw
A
常规相 同剂量
B
理想药物浓度
理想药物浓度
C
D
理想药物浓度
理想药物浓度
个体化 剂量
250200-
150-
剂 量10（0- % ）
50-
0-
A
B
常规剂量
C
D
基因型特异性剂量
依据: PK 值 −AUC −CL
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
病发展
可能反应
发病反复
未来医疗保健重点
病人分层 / 治疗
个体化药物治疗
药物临床研究和应用的相悖
临床试验对象 群体
用药对象 个体
基因
药物代谢酶遗传变异引起疗效和毒性个体差异
无效
人数
毒性
酶活性过高
血内药物浓度 酶活性适中
酶活性过低
使用相同剂量后体内药物总量
受体遗传变异引起疗效和安全性个体差异
均有哮喘急性发作
4-OH-N- 去 甲他莫昔芬
(Endoxifen)
活性:100X
欧洲药品管理局药物警戒工作组 （PhVWP）认定:
̶ CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的 治疗应答可能降低
̶ 避免合用CYP2D6抑制剂
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
根据TPMT基因型确定6-MP剂量
常规剂量
基于TPMT基因型的剂量
NAD+
维生素K （氧化）
维生素K （减少）
功能性凝血因子 次功能性凝血因子
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
-他莫昔芬: 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌
他莫昔芬
CYP2D6
弱代谢者乳腺癌复发显著增 加, 生存率降低,
CYP2D6抑制剂合用, 高活 性代谢产物去甲他莫昔芬血 浆水平减少65-75%
正常细胞
CML细胞
无融合蛋白
融合基因
BCR-ABL
融合蛋白
伊马替尼
过表达靶点
赫赛汀是人源化Her-2单克隆抗体 ，对 Her-2有高亲合力， 用于 Her2受体过表达的乳腺癌
赫赛汀
Her2+ 受体
正常细胞
Her2+ 乳腺癌细胞
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药物代谢动力学
氯比格雷 (前药)：CYP2C19基因多态性 华法林：CYP2C9 基因多态性
哮喘发作终止
均吸入2肾上腺素受体激动药
沙丁胺醇(Albuterol) 沙美特罗 (Salmeterol)
? 死亡
2肾上腺素受体基因 变异 (Arg/Arg16)
个体化治疗应用之1：作用于特异性或过表达靶点
特异性靶点
伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶 ，用于bcr-abl融合基因阳性的慢性 粒细胞性白血病
毒性风险高
个体化50治00 疗应用之2：预估药物效应和 剂量
毒性风险低
500
Cellular TGN
5000
500
Cellular TGN
0
0
10
20
10 8 6
4 *2, *3A, *3C
*1
2
0
0
10
20
TPMT Activity
30
基因
检测
30
0
0
1065% Conventional dose
药物效应动力学
血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白 P2Y12受体基因多态性：氯比格雷
VitK环氧化还原酶基因多态性：华法林
华法林
肠吸收
代谢 肝
CYP2C9
CYP4F2
CYP2C19
氯比格雷
主动循环药
氯比格雷
GPlla/lll 受体
P2Y12 受体
华法林
肝细胞
血小板细胞 NADH
VKORCI
VKORC1 A/G CYP2C9 *1/*3
VKORC1 A/A CYP2C9 *3/*3
Pharmacogenetic dosing algorithm (international multiple center containing 9 contries and
4043 subjects
Warfarin dose（mg/d）= [5.6044 − 0.2614(age) + 0.0087(height in cm) + 0.0128 (weight in kg) − 0.8677(VKORC1-1639 A/G) −1.6974(VKORC1-1639 A/A) − 0.4854(VKORC1 genotype unknown) − 0.5211(CYP2C9*1/*2) − 0.9357(CYP2C9*1/*3) − 1.0616(CYP2C9*2/*2) − 1.9206 (CYP2C9*2/*3) −2.3312 (CYP2C9*3/*3) − 0.2188 (CYP2C9 genotype unknows) − 0.1092(Asian race) − 0.2760(Blacks) − 0.1032(Mixed race) + 1.1816(Enzyme induces) − 0.5503(Amidarone) ]2/7
2.61.6 6.7
7.2 13.3
Unknown VKORC1 CYP2C9 Age High + BW Others
68.6
N Engl J Med. 2009,19; 360(8): 753–764.
各因素解释华法Fa林c用torfso药r 剂wa量rf差ar异in原d因osi百ng分比
Clinical No genetic algorithm variation