吸附剂、包埋剂用淀粉微球制备 A.以马铃薯淀粉为原料，过硫酸钾及亚硫酸氢钠的混合溶 液为发剂，Span60为乳化剂，植物油为分散剂，MDAA（N， N`—亚甲基双丙烯酰胺）为交联剂，合成出了淀粉微球。 平均粒径在70μm，分散性良好，吸附性能好 B.复合技术制备磁性淀粉复合微球 提高酶对热、pH值、储 存的稳定性 C.将淀粉经过变性处理后，通过乳液聚合制得淀粉微球 缓 释效果好
4.
AIGM电镜扫描图
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
微球技术平台
案例分析
微球的质量检查
形态、粒径及其分布 载药量与包封率 药物的释放速率 有机溶剂残留量
符合该制剂的质量要求
影响微球质量的因素
形态、粒径及其分布
形态 圆整球形或椭圆形的实体 （光学显微镜、扫描或透射电 子显微镜观察，提供照片） 粒径 粒径的平均值 粒径的分布
阿司匹林明胶微球（AIGM）粒径的影响因素
（用乳化-加热固化法制备） 1. 2. 3. AIGM的平均粒径随乳化剂量的增加而减少 AIGM的平均粒径随阿司匹林与明胶配比的增大 而增大 在其他条件不变的情况下 ,AIGM 的平均粒径随 戊二醛（交联剂）用量的加大而增大 在其他条件保持不变的情况下 , pH 值对 AIGM 的 粒径影响很大 ,pH = 4. 0、5. 0 两种情况下都能得 到粒径较小的AIGM ,但在pH =5.0 条件下粒度分 布更窄 ,粒径较小 ,而当pH ≥7 时不生成或生成很 少的 AIGM
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
微球技术平台
案例分析
微球制备材料需满足要求
性质稳定；有适宜释药速率；无毒、无刺激；不 影响药物药理作用及含量测定；有一定强度、
弹性及可塑性，能完全包裹囊心物；具 有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、 溶解性等特性
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
四、聚酯类微球的制备
水相
药物
聚酯材料
挥发性有机相
O/W型乳状液
微球
升温、减压抽提、连续搅拌、萃取
液中干燥法（乳化溶剂挥发法）：将药物与聚酯材料组成挥发性有机 相，加至含乳化剂的水相中搅拌乳化，形成O/W型乳状液，加水萃 取（也可加热）挥发除去有机相，得微球（适合于亲脂性药物微球 的包封）
多柔比星聚酯微球的制备降低成纤维细胞增生和预防视网膜脱
微球技术平台
案例分析
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
微球技术平台
案例分析
概述
微球的定义
微球的作用特点
一、定义
微型包囊技术(microencapsulation) 简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料 ( 称为囊材 ) 作为囊膜壁壳 (membrane wall) ，将固 态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微 型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
跨距(span) 跨距=(D0.9-D0.1)/D0.5 式中，D0.1、 D0.5、D0.9分别表 示在粒径累积分布图（以累积频率为纵坐标、以粒径 为横坐标绘得的S型曲线）中相应于累积频率10%、 50%、90%处的粒径。 跨距愈小分布愈窄，大小愈均匀 多分散指数（PDI) PDI=SD/d 式中，d——平均粒径；SD——粒径的标 准偏差 PDI通常在0.1~0.5之间，愈小表示大小愈均匀
乳化—交联法
牛血清白蛋白 V250mg、苦参碱 20mg加至pH6.6磷 酸盐PBS1ml中，超 声溶解，作为水相；
10000rpm下将水 相缓缓滴至油相 中，得W/O乳剂。 加戊二醛0.8ml固 化，乙醚洗涤得 浅黄色微球
用苦参碱饱和蓖麻 油40ml作为油相
三、淀粉微球的制备
以玉米淀粉为原料
载药用淀粉微球 制备
图4 亮丙瑞林微球释放 1 mo( A) 2 mo( B)及 3 mo( C)的扫 描电镜照片( k = 1000)
一级释放速率方程
• 如果药物均匀分布或呈分子态分布 于微 球基质中,则其释放过程可用式(1) 表示:
• 式(1) 中F 为药物的释放份数, Kr 为释放速度 常数, Kr =π 2 D/r , D 为微球中药物的扩散 系数, r 为微球的半径; Q 为t 时释放量。
3. 减少药物刺激，降低毒副作用，提高 疗效。
制备中可以通过控制微球的粒径使其获得靶 向性，是药物在靶区周围很快达到有效药物 浓度，从而降低用药剂量，减少药物对人体 正常组织的毒副作用。 4.提高疫苗免疫效果
一、微球释药的方式
• (1) 表面药物脱吸附释放; • (2) 溶剂经微孔渗透进入微球中, 使药物溶解、扩散释放; • (3) 载体材料降解和溶蚀使药物释 放
阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球的制备
pH7.4磷酸盐缓冲液
溶解
CMS-Na 牛血清白蛋白 pH调至9.7 氢氧化钠溶液 蓖麻油 单油酸酯
水相
滴入
油相
显微镜
对苯二甲酰氯的饱和氯仿溶液
形成均匀乳滴
静置，离心，弃去上层油相，下层微球依次含5%聚山 梨酯80的95%乙醇溶液，95%乙醇溶液各洗涤三次，最后冷冻干 燥24h
搅拌乳 化，w/o
甲醛交 联
洗净甲 醛
干燥
一、明胶微球的制备工艺
乳化交联法
胺醛缩合或醇醛缩合反应
交联剂为甲醛 适于弱碱性，微球光滑 R-NH2+HCHO-(CH2)3-CHO+H2NR’ → R-NH-CH2-NH-R’+H2O 交联剂为戊二醛 适于中性，微球表面有裂隙 RNH2+OHC-(CH2)3-CHO+H2NR’ → RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O
二、微球的释药机理
微粒的药物释出较复杂,可通过表面蚀解、 骨架扩散、整体崩解、水合膨胀、解离 扩散等几种方式进行。
扩散：微球进入体内后，体液向其中渗透而逐渐使 其中药物溶解并扩散出来，这是物理过程，骨 架不溶解。会产生突释效应。 骨架溶解：骨架溶解属物理化学过程，但不包括酶 的作用。其速率主要取决于材料的性质、体液 的体积、组成、pH以及温度等。另外，骨架还 可以由于压力、剪切力、磨损等而破裂，引起 药物释放。 骨架的消化与降解：在酶的作用下的生化过程。
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt • 这是最简化的零级速率方程。也有人用Q =SC0 DK1 ItrD1表示微球的零级释放。式中, C0 是微球的起始浓 度( C - Cs ) , K1是界面速度常数, I 是界面厚度,D1 是药物界面扩散系数。由于实际释药方式比较复杂,往 往是几种方式交替进行的结果,不一定与理论推得的方 程一致。有时在释放的不同阶段符合不同的释药方程, 也存在群体与个体释药特性的关系。
若使药物溶解和 /或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称——
微球(microsphere)。
微粒（microparticles)
微囊和微球
1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule）
微球（microspheres）
1~ 250μm
1~ 250μm
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。 生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等 为载体材料制得的微球
微球的制备
明胶微球的制备
白蛋白微球的制备
淀粉微球的制备 聚酯微球的制备
影响微球粒径的因素
一、明胶微球制备流程 乳化—交联固化法
含有乳化 剂的油相
加入药物的 明胶水溶液
•粒径会直接影响药物的释放、生物利用度、 载药量、有机溶剂残留量以及体内分布与靶向 性等。 •口服粒径小于200μ m的微球在口腔中无异物 感。
• 药物的粒径 • 载体材料的用量 一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成骨架厚度相 图的微球，所需材料愈多。 • 制备方法 • 制备的搅拌速率 搅拌速度快有利于形成粒径较小的微球 • 制备温度 在一定的范围内，高速搅拌粒径较小，低速搅拌粒径 较大。血红蛋白微球在800r/min时得平均粒径19.2μm， 而采用乳均机时，由于其转速高，微球的平均粒径为 4.9μm。 但过高的搅拌速率，会使微囊、微球因碰撞合并而 粒径增大。 • 附加剂的浓度 • 材料相的粘度
以可溶性淀粉为原料
以羧甲基淀粉钠为原料 制备工艺
选用马铃薯淀粉为原料
吸附剂、包埋剂 用淀粉微球制备
磁性淀粉复合微球(复合技术)
淀变性处理
载药用淀粉微球制备
A.以玉米淀粉为原料，加水糊化后与环氧氯丙烷（ECH）交联，
采用植物油作为分散剂、司盘（Span）60为乳化剂，合成 出淀粉微球。分散性良好 微球粒径很不稳定 B.以可溶性淀粉为原料，Span60和吐温（Tween）20为混合乳 化剂，液体石蜡、甲苯、氯仿混合液为分散剂，表氯醇为 交联剂，反应6至8h合成淀粉微球 粒径小 反应时间过长 C.以羧甲基淀粉钠为原料，对苯二甲酰氯为交联剂，采用界面 缩聚法制备空白微球，用吸附载药法制备阿司匹林淀粉微 球
微
球
MICROSPHERES
分工：
组长： PPT汇总： 微球基础内容介绍： 微球技术平台： 常用微球制备： 案例分析： PPT制作： 辛爽 潘裕华、辛爽 黄莹、卢嘉惠、陈江华 席晨、孙晓哲 杨成、楚有为 文丹、徐鑫、陈茵茵 曹丹旎、甘珈悦、潘裕华 全组同学
演讲人：辛爽
2009年12月日
内容导读
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查