基因型更易引起体重增加，证实了遗传因 素和抗精神病药源性体重增加相关。
对血脂的影响
• 短期应用(6周)一些非典型抗精神病药物后 显著升高了患者的总胆固醇(TC)、甘油三 酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨 酸及载脂蛋白B。继续长期观察(6月)显示 TC，LDL持续性升高。
• 精神分裂症患者合并代谢综合征的风险显 著高于普通人群，并成为精神分裂症不良 预后的主要原因。
• 上海市普通人群代谢综合征患病率为 l7．14%。
• 上海精神分裂症患者中代谢综合征患病率 为 35．5％。
• 女性患者的患病率高于男性。
• 2000年，上海市精神卫生中心精神分裂症 住院患者的调查 ：
• 药物引起的过度镇静使患者运动减少，降 低组织氧化代谢率，升高血糖激素分泌增 加，促进游离脂肪酸(FFA)从脂肪组织释放 等。FFA是糖尿病发生的独立危险因素，可 影响胰岛素分泌并引起胰岛素抵抗。
• 组织胺(H)受体(尤其是H受体)也受到了关注。 抗精神病药可阻断H受体致食欲增加，其镇 静作用引起患者活动减少而致体重增加， 而体重增加与血糖升高有关联。
• 胰岛素抵抗：指机体对一定量的胰岛素的 生物学反应低于预计正常水平的一种现象， 是糖耐量受损尤其是糖尿病的特征性表现。 研究发现，接受某些非典型抗精神病药物 治疗的患者的胰岛素抵抗指数升高，且认 为此效应独立于肥胖状况之外。
对血糖的影响的机制
• 增加胰岛素的分泌：并推测可能是由胰岛口细胞 的5-HT1A受体介导。
抗精神病药致血糖异常的其他假说
• 催乳素对血糖的影响：催乳素引起胰岛素 抵抗，必然使胰岛素水平升高而持正常 的血糖平衡。由于多巴胺可直接抑制腺垂 体催乳素的分泌，抗精神病药拮抗多巴胺 受体，引起催乳素水平升高。5一HT可能间 接通过催乳素释放因子而引起阵发性催乳 素分泌。体外实验表明，高催乳素血症降 低脂肪细胞中胰岛素的敏感性，胰岛素抵 抗和高胰岛素血症可能会引起体重过度增 长，导致糖耐量减低和高血糖。
• (5)胰岛素敏感性下降／胰岛素抵抗(IR)。
• (6)细胞因子的作用，如瘦素，这是由脂肪细胞分 泌的蛋白激素，可抑制食欲，增加能量代谢，控 制肥胖。瘦素可以抑制胰岛素的分泌，降低胰岛 素的转运，分解脂肪，激活蛋白激酶A导致胰岛 素抵抗。某些非典型抗精神病药引起的胰岛素升 高可能是继发于瘦素引起的胰岛素抵抗。另一种 细胞因子是肿瘤坏死因子a(TNFa)及肿瘤坏死因 子受体(rrNFR)，TNF可能对药物性肥胖具有预测 作用。其机制可能是一定生理范围内TNFa的升高 促进合成代谢，引起体重增加。但超出此范围则 反而增强分解代谢而导致体重减轻。
• 另有研究显示糖尿病的发生与抗精神病药 每日的剂量和服用时问无关，更加证实了 糖尿病的发生和药物本身的特性相关。
• 非典型抗精神病药物所致糖尿病可能与胰 岛素分泌缺陷，胰岛素抵抗，葡萄糖的转 运和利用受损，中枢神经受体(如DA2，5HT1A、2C,2A，H1)，体重增加，遗传，心 理应激等因素有关，但有许多问题尚待进 一步证实。
• 抗精神病药引起的血糖异常往往与体重增 加同时出现。腹型肥胖尤其是腹内脂肪的 沉积者，可增加胰岛素抵抗并引起高血糖 症。
• 脂沉积影响血糖调节的机制可能包括：
• (1)腹部脂肪沉积降低了肌肉及其他组织对 胰岛素的敏感性。 (2)腹部脂肪较其他部位皮下脂肪有更丰富 的血供和神经分布，其脂解速度较快，游 离脂肪酸水平升高，肝糖原异生增加，并 使肝清除胰岛素能力下降，造成高胰岛素 血症。
• (7)遗传基因缺陷：研究发现5一HT2C。C
基因多态性和抗精神病药源性肥胖相关， 而编码多巴胺D2受体的基因变异可影响多
种抗精神病药的临床效应，可能是由于该 变异影响了D2受体mRNA的稳定和翻译过 程。Wang等对肾上腺索能受体a～2a一 1291C>G基因多态性与氯氮平引起的体重 增加的相关性的研究显示GG基因型比CC
• 作用于葡萄糖载体(GIUT)：研究表明抗精神病药 能抑制组织细胞对葡萄糖的摄取，主要是通过直 接结合并阻断细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，且这 种抑制作用存在构效关系。在离体实验中药物对 GIUT抑制作用的强弱与大鼠高血糖相关。近期又 有研究评价各种抗精神病药对PC12细胞的细胞毒 性作用，结果发现各种抗精神病药的细胞毒性与 对血糖摄取的抑制相关。
对体重的影响
• 多数抗精神病药在短期治疗(10周)后即可显 著引起体重增加
• (1)增加食欲。Kroeze等发现Hl'a一1A，5HT2c，5-HT6受体与抗精神病药的亲和力 均与体重增加明显相关。目前认为食欲增 加可能是药物通过激动／拮抗相应受体引 起，还可能与脑阿片系统和某些肽类物质 有关。
精神疾病(ppt)
（优选）精神疾病
• 精神分裂症患者发生代谢综合征的风险是 一般人群的2—3倍，成为精神分裂症患者
主要的共病躯体疾病，导致其较高的死亡 风险 .
• 代谢综合征，也被称为“x综合征”或胰岛 素抵抗症状，患者表现为体重增加(腹型肥 胖)、胰岛素抵抗、糖耐量异常(糖代谢调节 异常)、高血压和脂代谢异常等，可使II型糖 尿病、心脑血管疾病患病风险明显增高。
• (2)减少能量消耗。抗精神病药的镇静作用 可能减少运动。
• (3)下丘脑一垂体一。肾上腺轴功能失调。 激活后导致皮质醇分泌增多，促进脂肪形 成，导致体重增加。研究表明长期接受高 剂量抗精神病药的精神分裂症患者促皮质’ 肾上腺激素(ACTH)明显增加。
• (4)下丘脑一垂体一性腺轴功能失凋：抗精 神病药治疗多伴有高催乳素血症。可能引 起食欲增加，胰岛素敏感性改变，影口向 性腺及肾上腺类固醇激素分泌失调而致肥 胖。
• 15．1%的患者伴有糖尿病 • 男性13．7% • 女性18．0% • -----------远远高于普通人的2．1%的发生率
抗精神病药物的影响
• 对血糖的影响 • 对体重的影响 • 对血脂的影响
对血糖的影响:
• 给予健康受试者服用奥氮平，10mg／d， 连服10天。结果发现奥氮平早期即可损伤 患者的胰岛素敏感度，降低血糖耐受性， 损伤胰岛』3细胞功能。