二、链阳性菌素的协同作用机制 —链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
组分 MIC(ml/L) CFU 蛋白质合成 抑制模式 可逆
A或B
100
不变
A+B
1
降低10-2 ～ 10-3
不可逆
链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
链阳性菌素独特的作用机制表现为:
1)与核糖体非共价结合的强度异常大; 2)当其A组分与50S 亚基结合后能够诱导产 生永久性即使A组分去除的构像变化，这 种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备 进入第二次循环。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起 来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽 合成有关的活性位点有5个： 1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。 红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶 来完成的。
新生肽释放隧道的部分示意图
1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点 之一。 通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖 体结合实验发现L22及L4上有放射性，并且还发 现蛋白质L15能脱离50S 大亚基在溶液中与红霉 素作用，但结合作用较为微弱。
2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制
交沙霉素
CH3 H3C N
林可霉素类抗生素的化学结构
CH3 HO NH O HO OH SCH3 OH CH CH O
链阳性菌素A
链阳性菌素B
二 MLS类抗生素的作用机制
一般认为：MLS类抗生素为第Ⅰ类型的蛋 白质合成抑制剂，即阻断50S中肽酰转移 酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能 与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键。
LEU/SPM
VM
链阳性菌素A类 林可类 LIN
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
1 红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真 核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直 接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于 不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作 用方式有两种：
一是抑制50S核糖体大亚基的形成；
另一个是抑制核糖体的翻译作用。
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组装而
成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。
当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有 功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与 红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相 同），于是 50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体， 最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力
O H3C OH H3C OH H3C O CH 3 O CH 3
O
红霉素
CH 3 OH CH 3 O
HO
2'
H3C N O CH3 CH3
O
OCH3 CH3 OH CH3
Erythromycin A
O H 3C H3C O
竹桃霉素
CH 3 HO O O H3C N O CH 3 CH 3
OH H3C O O Cห้องสมุดไป่ตู้ 3
降低，细菌的生长被抑制住了。
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基 形成的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不 受抗生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也 不会被降解。
但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类 抗生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在 相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心环部 位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的 空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸 骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释 放隧道（见图）； 新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有L4和 L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和L4 组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成 了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由 L22和L4形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信 息）。
红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个 效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；
二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当 AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形 成肽键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从 核糖体A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖 体上脱落，脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶 降解释放出未成熟的肽链。
一 MLS类抗生素的结构特性
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性 机制非常相似； 2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄 球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球 菌有效； 3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；
4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某 些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
大环 内酯 类抗 生素 与 50S 核糖 体亚 单位 可逆 性地 结合， 阻断 肽链 的延 伸
MLS类抗生素对50S核糖体上肽 酰基转移酶结构域的结合位点
MLS类抗生素 肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素B类 14元大环内酯类 ERY
VS
16元大环内酯类
H3C
O
OCH 3 OH CH 3
O CH 3 HC H3C H3C HO O O OCH 3 OCH 3 O CH 3 OH O H3C O HO O O H3C N CH 3 CH 3 O OH CH 3 OH CH 3 O
泰乐菌素
OH CH 3 HC O H 3C N H3CO O H 3C O O O CH 3 CH 3 R= O CH 3 HO O O CH 3 CH 3 O OH O CH 3 OR CH 3