櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒［2］朱军，王艳萍，粱娟．1988－1992年全国先天性无耳和小耳畸形发病率的抽样调查［J ］．中华耳鼻咽喉科杂志，2000，35（1）：62-65．［3］Ksling S ，Omenzetter M ，Bartel-friedrich S．Congen －italmalformationsof theexternal and middle ear ［J ］．Eur J Ｒadiol ，2009，69（2）：269-279．［4］Davis J．Otoplasty ：Aesthetic and Ｒeconstruction ［M ］．New York ：Thime-Verlag ，1997：126-127．［5］Yotsuyanagi T ，Yamashita K ，Yamauchi M ，et al．Correction of lobule-type microtia ：I．The first stage of costal cartilage grafting ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，2014，133（1）：111-120．［6］Ｒoberson JB ，Ｒeinisch J ，Colen TY ，et al．Atresia repair before micro-tia reconstruction ：comparison of early with standard surgical timing ［J ］．Otol Neurotol ，2009，30（6）：771-776．［7］Armin S ，Barbara W ，Inke ＲK ，et al．A prospective evaluation of psy-chosocial outcomes following ear reconstruction with rib cartilage in microtia ［J ］．Journal of Plastic ，econstructive ＆Aesthetic Surgery ，2010，63：1466-1473．［8］Nagata S．A new method of costal cartilage harvest for total auricularreconstruction ：Part I．Avoidance and prevention of intraoperative and postoperative complications and problems ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，117（6）：2011-2018．［9］Liu C ，Ji K ，Sun J ，et al．Does respiration influence breast volumetricchange measurement with the three-dimensional scanning technique ［J ］．Aesthetic Plast Surg ，2014，38（1）：115-119．［10］李崇照，周栩，章庆国，等．肋软骨三维CT 重建技术在成人耳廓再造中的应用［J ］．组织工程与重建外科杂志，2015，11（3）：166-168．［11］李意源，张如鸿，张群，等．改良法肋软骨全耳廓再造术［J ］．组织工程与重建外科杂志，2014，10（3）：156-160．［12］宋现浦，郭万厚，田书亮．再造耳廓三期修复抬高耳颅角56例临床报道［J ］．中华耳科学杂志，2014，12（4）：566-568．［13］宋晓冬，林琳，杨庆华，等．先天性小耳畸形耳廓再造术后的多样化修整方法［J ］．中华耳科学杂志，2013，11（4）：511-514．［14］褚燕军，王明刚，柴岗．快速成形耳再造术中的临床应用［J ］．组织工程与重建外科杂志，2014，10（1）：40-42．［15］许枫，张如鸿．应用三维重建结合快速成型技术实现个性化颅耳角［J ］．重建组织工程与重建外科杂志，2014，10（1）：34-36．［16］Cao Y ，Vacanti JP ，Paige KT ，et al．Transplantation of chondrocytesutilizing apolymer-cell construct to produce tissue-engineer edcarti lage in the shape of ahumanear ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，1997，100（2）：297-302．［17］蔡震，潘博，林琳，等．残耳软骨细胞诱导脂肪来源干细胞体外软骨形成实验研究［J ］．中国修复重建外科杂志，2013，27（1）：83-88．［18］康宁，刘霞，曹谊林．单例先天性小耳残耳软骨细胞体外构建人耳廓软骨［J ］．基础医学与临床，2014，34（5）：583-588．（收稿日期：2015-11-03；修回日期：2016-01-24）【基金项目】四川省科技厅应用基础计划资助项目（编号：2011JY0067）△通讯作者乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展Progress of research on drug-resistance of endocrine therapy in breast cancer杨麟瀚1，2，刘锦平2△YANG Lin-han 1，2，LIU Jin-ping 2（1．遵义医学院，贵州遵义563003；2．四川省医学科学院·四川省人民医院乳腺外科，四川成都610072）【摘要】内分泌治疗（ednocrine therapy ，ET ）是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗中的重要环节，三苯氧胺（tamoxifen ，TAM ）和第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）是内分泌治疗的标准用药。
内分泌治疗中出现的原发性、继发性耐药是影响激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者预后及生存的关键因素，其机制仍不完全清楚。
近年针对内分泌治疗耐药发现的信号通路、基因突变而开发的新型药物为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗提供了新的认识与选择。
本文对有关乳腺癌内分泌治疗耐药研究新进展进行综述。
【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；耐药；信号通路；基因突变【中图分类号】Ｒ655.8【文献标志码】B 【文章编号】1672-6170（2016）03-0130-04三苯氧胺（tamoxifen ，TAM ）与第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）在激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者的内分泌治疗中起重要作用，可降低20% 30%乳腺癌患者死亡率，但其有效率仅为25% 45%［1］，部分原因为患者在治疗期间出现了原发性或继发性耐药［2］。
内分泌治疗耐药是乳腺癌治疗面临的棘手问题，解决该问题的关键是揭示内分泌治疗耐药的机制和开发新药。
乳腺癌内分泌治疗耐药机制主要包括两个方面：①与肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药；②与药物代谢相关的酶缺乏等。
近年发现的信号通路异常激活和细胞周期调节失控导致的肿瘤细胞逃逸是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因之一，多条信号通路共同形成的“cross talk ”是其理论基础［3］，联合阻滞多个通路，有可能进一步提高疗效。
其他机制也部分揭示了内分泌治疗耐药的原因。
1肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药1.1信号通路异常激活1.1．1PI3K /AKT /mTOＲ信号通路PI3K 信号通路通过信号分子与细胞表面的酪氨酸激酶受体（tyrosine kinasereceptor ，TKＲ）［如人表皮生长因子受体（HEＲ）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1Ｒ）、纤维母细胞生长因子（FGFＲ）］结合导致受体二聚化，从而引起PI3K的活化［4］。
激活PI3K的因素有：①PIK3CA基因突变，25%的EＲ（+）与HEＲ2过表达的乳腺癌患者与PIK3CA基因突变有关；②PTEN抑癌基因的缺失［5］；③Ｒas蛋白与P110结合［6］。
PI3K/AKT/mTOＲ通路与EＲ通路存在“Cross talk”，该通路可以激活EＲ的转录，尤其在EＲ低表达患者中表现明显，PI3K/AKT/mTOＲ过度活跃可能与内分泌治疗耐药有关。
其机制为：激活的PI3K使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），PIP3促使下游AKT激活［7］。
AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活的AKT从细胞膜转移到细胞质和细胞核，通过磷酸化作用激活其下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mam-malian target of rapamycin，mTOＲ），mTOＲ包含mTOＲC1和mTOＲC2两个复合体。
mTOＲC1异常激活后，进而磷酸化多种靶蛋白，增加mＲNA转录，导致肿瘤细胞异常增殖。
PI3K/AKT/mTOＲ通路在人类很多恶性肿瘤中被激活，包括乳腺癌、卵巢癌等，在乳腺癌患者中的活化率高达70%［8］。
以上PI3K/ AKT/mTOＲ通路中的各个环节均有望成为新药的作用靶点，mTOＲ抑制剂依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOＲ通路，从而逆转内分泌耐药。
依维莫司优先抑制mTOＲC1，而不抑制mTOＲC2，如果同时抑制两个复合体也许能更有效地控制肿瘤生长［9］。
BOLEＲO-2试验入组了724例HＲ+/HＲE2（－）经AI治疗后出现原发性耐药乳腺癌患者，在依西美坦基础上联合依维莫司可显著改善患者的无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（OＲＲ）及临床获益率（CBＲ），疾病进展风险降低64%，其亚组分析显示既往接受内分泌治疗次数越多，依维莫司获益越大，可能原因是多次内分泌治疗失败后导致mTOＲ信号通路激活有利于mTOＲ抑制剂发挥作用［10］。
BOLEＲO-3试验入组了569例HEＲ2阳性，曲妥珠单抗耐药且进行紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，在化疗联合曲妥珠单抗基础上使用依维莫司可降低肿瘤22%的进展风险，总生存期（OS）因随访时间较短，差异无统计学意义，但两组的OS曲线呈明显的分离趋势。
亚组分析显示无内脏转移及曾经使用过曲妥珠单抗的患者，联合依维莫司获益更明显［11］。
上诉两项临床试验证实了mTOＲ抑制剂在HＲ（+）或HEＲ2阳性进展期乳腺癌中的应用价值。
1.1．2Ｒaf/MEK/EＲK信号通路Ｒaf/MEK/EＲK 通路即丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase，MAPK）通路，是一个高度保守的跨真核细胞的通路，与PI3K通路一样，该通路将细胞表面的受体信号传导至细胞核转录因子。