• 该类药物是唯一通过非竞争抑制β －( 1,3) 葡聚糖合成酶，抑制细胞 壁1,3－β－D－葡聚糖的合成
• 代表药品有西洛芬净、卡泊芬净 、米卡芬净、阿尼芬净
2020/1/22
• 西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活 性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临 床试验。
• 卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具 有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉 菌、孢子菌等均有较好的活性。
• 米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射 用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念 珠菌、曲霉菌均有良好的活性。
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阿尼芬净Anidulafungin
• 第3 代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两 性霉素B 的衍生物。
• 同其他棘白菌素类比较，分布容积更大， 抗菌谱更广
• 活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B和氟 胞嘧啶的16 至2000 倍。
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抑制几丁质合成酶活性
目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素( nikkomycins) 、多氧霉素( polyoxins) 和 LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类， 与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶 的竞争性抑制剂。
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尼可霉素
• 对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝 状真菌的活性不佳
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影响真菌细胞膜功能的抗真菌药物
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• 真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇， 而人细胞膜主要为胆固醇。
• 抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结 合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的 10倍
• 抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也 会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真 菌药物毒副作用的基础。
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作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物
• 普那米星( pradimicin) 是从放线菌 里分离出的一组抗真菌抗生素，包 括普那米星A、B、C 等多种类似物
• 具有广谱的体内、体外活性，体外 有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的 作用
• 活性比两性霉素B的活性低，但其 毒性也比两性霉素B的要低很多， 且对病毒也具有活性。
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直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构
• 两性霉素B ：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱 ，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇 结合形成固醇－多烯复合物后，使细胞膜的通透 性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的 形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾 组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直 接伤害
• 体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细 胞才能发挥作用
• 与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗 效
• 新型的几丁质合成酶抑制剂Arthrichitin，克服了尼 可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具 有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高[1]
SHERIFSE，BARARA S，VICTOR W， et al． Arthrinins A － D:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.［J］． Bioorg Med Chem，2011，19( 15) : 4644
• 制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感 染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相 似，但其毒性更大
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影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物
• 咪唑类、三唑类 • 与真菌14－α－去甲基酶系统中的细胞色素
P－450血红素铁结合，抑制P－450的激活 功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14 － α 位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成 缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改 变，破坏真菌质膜完整性
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• 阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是 在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝 脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地 避免药物间的相互作用[1]
• 卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净 最小[2]
1. CAO GY，FU DX．Anidulafungin: a new echinocandin antifungal agent［J］．Chin J New Drug,2005,14( 11) : 1358 2. Chen SC，Slavin MA，Sorrell TC. Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal Infections［J］.Drugs，2011，71( 1) : 11-41
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推荐剂量
• 卡泊芬净：第1天70 mg 的负荷剂量，而后 每天50 mg；输液时间>1 h
• 米卡芬净：每天100 mg-150mg，输液时间 >1 h
• 阿尼芬净：第1 天200mg 的负荷剂量，而后 每天100 mg；输液速度则不能超过1. 1 mg /min(约需90 min)
• 真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁 质和甘露糖蛋白。
• 这类药物主要分为：作用于β － ( 1，3) 葡 聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用 于甘露聚糖的药物。
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抑制β － ( 1，3) 葡聚糖合成酶活性
• 1974 年首次从曲霉培养液中分离 出的棘白菌素B(echinocandin B) ， 是由六肽核和1 条油酰基侧链构 成的环状脂肽
新型抗真菌药物研究进展
Hale Waihona Puke 四川大学华西医院 程德云教授
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1
抗真菌药物靶点
抑制细胞壁合成
影响细胞膜功能
β － ( 1，3) 葡聚糖合成
酶
几丁质合成 酶
甘露聚糖及 其复合物
脂类
麦角甾醇
离子泵
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抑制真菌细胞壁合成的抗真菌药物
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• 真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处 ，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作 用靶点而被广泛的关注。
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多氧霉素
是Suzuki 等人在1965 年发现的，用于对抗水 果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。
LI J，LI L，TIAN Y， et al． Hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moieties［J］． Metab Eng，2011，13( 3) : 336