胞毒作用，提升乳腺癌细胞的免疫逃逸能力。因此证
实外泌体在乳腺癌细胞的生长、扩增及免疫逃逸中发
挥重要作用。 ３在乳腺癌侵袭转移中的作用 肿瘤细胞及肿瘤微环境相当于“土壤和种子”，
共同参与肿瘤的侵袭与转移过程，细胞间通讯在此过
程中尤为重要。Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｈａｍ等‘１４ ｏ研究发现，外泌
发现，乳腺癌源性外泌体可与唾液腺细胞相互作用， 导致颌下腺细胞的ＲＮＡ及蛋白含量升高，进一步改 变唾液腺源性外泌体的内容物，这一发现提示外泌体
的作用越来越受到人们的重视¨Ｊ。近年研究表明， 外泌体在调控乳腺癌的发生、发展、转移及耐药过程 中均发挥重要作用旧ｏ，为乳腺癌的早期诊断、测评疗 效、分析预后和靶向治疗提供了新的思路。 １生物学特性 １．１结构和组成
如凋亡相关基因２相互作用蛋白ｘ和肿瘤易感基因
１０１蛋白；膜转运和融合相关的蛋白如ＧＴＰ酶和强连 蛋白¨Ｊ。②外泌体来源相关的特异性蛋白，如来自 激活Ｔ细胞的外泌体可携带具有生物活性的介导细 胞凋亡的蛋白分子配体，导致Ｔ细胞的凋亡∞。。外 泌体中脂质包括胆固醇、磷脂和甘油磷脂等，较来源 细胞的脂类更加浓缩¨ｏ。外泌体中还含有大量核酸 如ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ和ＤＮＡ，外泌体本身可以保护核
在乳腺癌的发生发展、临床诊断及治疗方面的研究已
胞分泌的外泌体通过Ｗｎｔ一细胞平面极性信号通路提
升乳腺癌细胞的前伸性和运动性。Ｚｈｏｕ等‘１７ ｏ研究 表明乳腺癌分泌的外泌体携带ｍｉＲ－１０５至内皮细胞， 下调紧密连结蛋白表达，削弱内皮细胞单分子层的防
取得一定进展，但准确寻找其靶基因，全面了解其相 互作用机制、目标蛋白、信号通路形成仍是巨大挑战。 因此，未来需要更多地进行此方面的基础和临床研 究，了解外泌体在乳腺癌发病中的具体机制，以促进
ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ
ｃａｎｃｅｒ
ａ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｌｕｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
ｃａｎｃｅｒ．
ｂｒｅａｓｔ
ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｓ
ａ
ｎｅｗ
ｈｏｐｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ
著增长，并且其中携带更多蛋白多糖．１、血管内皮生 长因子、肝细胞生长因子，可刺激纤连蛋白和血管内 皮细胞生长，促进肿瘤发展。自然杀伤细胞活化性受 体凝集素样同型二聚体是多种免疫细胞表达的凝集
ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ＨＥＲ．２）的单克隆抗体，其与 化疗药物联用可以明显延长患者的无瘤生存期，Ｃｉｒ・
ａｖｏｌｏ等¨副通过体外实验发现，ＨＥＲ－２阳性乳腺癌细
胞释放的外泌体也可表达ＨＥＲ－２分子，并直接结合 曲妥珠单抗，乳腺癌细胞通过此途径排出抗肿瘤药 物，限制癌细胞内药物的堆积，此种现象在患者血清 中也可观察到，且高水平的外泌体与患者的分期较晚 显著相关。他莫昔芬对于雌激素受体仅阳性患者是 最有效的内分泌治疗药物之一，Ｗｅｉ等¨９。的研究表 明，来自雌激素受体ｆｔ．阳性他莫昔芬耐药乳腺癌细 胞的外泌体可进入药物敏感细胞，释放出携带的 ｍｉＲ一２２１及ｍｉＲ－２２２，下调靶基因ｐ２７和雌激素受体 仅的表达，导致受体细胞对他莫昔芬耐药。因此外泌 体参与了乳腺癌的多药耐药，深入研究其耐药作用机
ａｕｔｈｏｒ：凡凡ｇ ｇｉｆｅｎｇ，Ｅｍａｉｌ：虎他口咖．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｅｘｏｓｏｍｅ
ｃａｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ
ｃａｎｃｅｒ
ｔａｋｅ ｐａｒｋ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎ
ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ
制可能会为乳腺癌的靶向治疗提供新思路。 ５在乳腺癌早期诊断中的应用 有研究报道乳腺癌的肿瘤标志物ＣＡｌ５３可在唾 液中被检出心０Ｉ，其收集简便、快捷、无创、易被患者接 受，可用于乳腺癌的早期诊断。Ｌａｕ和Ｗｏｎｇ嵋¨研究
素受体，Ｗａｎｇ等¨纠研究发现，乳腺癌细胞源性外泌 体含有自然杀伤细胞活化性受体凝集素样同型二聚 体配体，能够抑制自然杀伤细胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞的细
酸，使其较胞内环境更稳定存在Ｌ８ Ｊ。
１．２
外泌体是直径为３０～１００ ｎｍ的脂质双层膜球 体，在电镜下呈特征性的“杯状”结构旧Ｊ。外泌体由 晚期包涵体的内吞体膜内陷形成，由内涵体膜以出芽 方式释放，广泛分布于体液如血液、唾液、乳汁、脑脊 液、尿液及精液中，在肿瘤微环境中也可检测到。４ Ｊ。 外泌体主要由蛋白、脂类、ｍＲＮＡ和微小ＲＮＡ
作者单位：２１０００９南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤内科 通信作者：冯继锋，Ｅｍａｉｌ：ｆｊｉｆ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
合；③受体细胞的内吞作用¨０Ｉ。其分泌还受到多种 信号分子的精确调控，如神经酰胺、钙信号、胞质蛋白
万方数据
国匾壁垣芏苤查！Ｑ！！生！旦筮塑鲞箜！翅』！堕Ｑ！！！！：血型！！！！：！！！：箜：塑！：！
ｐｒｏｍｏｔｅ
ｃａｎｃｅｒ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ａｎｄ ｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｈｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｅｘｏｓｏｍｅ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｓｔａｇｅ
ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ａｎｄ
［１４］Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｈａｍ ＪＮ，Ｄｅｍｏｒｙ
ｒｅｇｕｌｉｎ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ
ｏｆ ｅｘｏｓｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
Ｙａｈ
Ｆｅｉ，Ｙｕ Ｓｈａｏｒｏｎｇ，Ｃａｏ
Ｈａｉｘｉａ，Ｆｅａｇ
Ｊｉｆｅ增．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ
ｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎ—
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｂｒｅａｓｔ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｅｘｏｓｏｍｅｓ
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ｏｆ
Ｃｈｉｎａ（ＢＫ２０１４１ ０１６，ＢＫ２０１４１０１７）
外泌体自８０年代初首次由Ｔｒａｍｓ等发现后，其 在肿瘤微环境和肿瘤的发生ຫໍສະໝຸດ 发展、耐药过程中发挥・４６４・
圈睡胜疸堂盘查！Ｑ！！生！旦筮塑鲞筮！翅』！堕Ｑ！！！！：』！些！！！！：！！！：塑：盟！：！
ｔｏ
Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１４，１９（３－４）：３０３－３１３．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０９１１－０１５—
９３３２－５．
ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ
ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ＦＶＢｎｅｕＮ ａｎｄ ＨＬＡ—Ａ２／ＨＥＲ２ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ａｔｈｙｍｉｅ ｎｕｄｅ
乳腺癌的早期诊断、预后检测及治疗效果评价。
参考文献
［１］Ｌｏｗｒｙ
ｂｒｅａｓｔ ＭＣ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ
御屏障作用，增强血管渗透性，建立肿瘤细胞转移前 微环境。因此，外泌体在乳腺癌转移过程中的作用途 径有很多种，对其作用途径及机制的研究是当前的研
究热点和创新点。 ４在乳腺癌细胞耐药中的作用 目前已知的造成乳腺癌耐药的蛋白主要有Ｐ一糖 蛋白、乳腺癌耐药蛋白、多药耐药相关蛋白，这些耐药
三阴性乳腺癌细胞提取的外泌体可向次生细胞传达
表型性状，增加其他细胞的侵袭性和耐药性，参与疾
病过程。外泌体作用于受体细胞的机制目前认为主
要有以下３种方式：①与靶细胞特定位点通过受体介 导的方式相互作用；②直接与受体细胞膜无选择性融
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４２２Ｘ．２０１６．０６．０１７
保守家族小ＧＴＰ酶Ｒａｂ家族中的Ｒａｂ７、Ｒａｂｌｌ和 Ｒａｂ２７、Ｒａｂ３５，以及空泡蛋白分选因子４Ａ等’１“。
２在乳腺癌发生发展中的作用
物与靶细胞隔绝，导致乳腺癌细胞耐药性升高。曲妥
珠单抗是表皮生长因子受体一２（ｈｕｍａｎ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
在缺氧状态下，低氧诱导因子羟化酶抑制体刺激 乳腺癌细胞释放外泌体，促进乳腺癌癌巢的血管生成 及内皮细胞活性，丰富癌组织血液供应，支持肿瘤生 长和扩增。乙酰肝素酶是一种在恶性肿瘤中表达上 调的酶类，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ等。１ ２’研究发现，将乳腺癌细胞 暴露于高浓度乙酰肝素酶环境中，外泌体的释放量显
性。肿瘤微环境包括细胞外基质、成纤维细胞、炎性 细胞及脉管系统等。Ｌｕｇａ等¨６。研究发现，成纤维细
腺癌患者外泌体含量较健康对照组明显升高，外泌体 中装载的生存素剪切体与患者的临床分期呈负相关， 因此外泌体也许可以作为新的肿瘤标志物使用。
６结语
外泌体在乳腺癌的发生发展过程中传递各种物 质和信息，参与细胞间通讯，因此在生物指标及治疗 手段方面都具有潜在的临床应用价值。目前外泌体
可为乳腺癌早期诊断提供新策略。生存素是乳腺癌 细胞表达的一种抗凋亡蛋白，Ｋｈａｎ等’２２ ｏ研究发现乳
体可携带具有完整功能的表皮生长因子配体双调蛋
白，通过内化途径进入受体乳腺癌细胞，显著提升受 体细胞侵袭性。Ｓｉｎｇｈ等。１ ５‘发现高侵袭性乳腺癌细
胞中ｍｉＲ－１０ｂ过表达，并将其通过外泌体传递至人正 常乳腺细胞，作用于乳腺上皮细胞癌变相关同源异形 盒基因Ｄ１０，降低其蛋白表达，使正常细胞具有侵袭
ｍｉｃｅ
ａｎｄ
ｅｒａｄｉｃａｔｉｎｇ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
［３］Ｘｕ
Ｒ，Ｇｒｅｅｎｉｎｇ