先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
卓越品质，源于正宗
恩利®与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果【1】 高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利®相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体 近. 凝胶电泳（cSDS-PAGE）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性能 力比恩利®降低近25%。 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性。
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
不同的杂质
免疫原性
Company Logo 1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
目录
• 生物制剂的特点
1 • 生物相似物
相似
➢ 体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
目录
• 生物制剂的特点
1 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
3 • 恩利®的临床疗效及安全性
目录
• 生物制剂的特点
1 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
细菌细胞
转基因植物
生物制剂生产工艺的成功因素
• 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
• 灭菌过程 • 注册法规中关于流程的要求
生物制品工艺中的注意事项
注意事项
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
Biosimilar ≠ Generic
• 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
• 因此，生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药 （Generic drug）。
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
品质源于经典— 恩利®®生产工艺、药代动力学及
疗效安全性介绍
目录
• 生物制剂的特点
1 • 生物类似物
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
3 • 恩利®的临床疗效及安全性
生物制剂的特点
• 生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、疫苗 等，其是由有生命的活性系统生产的 – 传统的制药产品则多为小分子的化学物
➢ 50 mg恩利®®每周1次(n=21)和25 mg恩利®®每周2次 (n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度 情况为：Cmax分别为2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分别为 1.2 mg/l和1.4 mg/l；部分AUC分别为297 mgh/l和316 mgh/l
➢ 在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg恩利®®每周一次(N= 154)和25 mg每周二次(N = 148)， 恩利®®稳态AUC分别为466μg.hr/mL和474 μg.h/mL
9个软冰盒，4个硬冰盒
注：1、两地天气温度均值计算方法：北京发出日与目的地到达日温度极值求和除以4。
2、运输时限：24小时
恩利®冷链过程控制与质量保证
运输监控流程（全程控制在2-8℃）
恩利®短时储存运输条件规定
恩利®（冻干粉+预充式注射器）短时间内允许的存储和运输 的温度： 在累计不超过2周内，可以在1～25摄氏度之间，但并不推荐 在此温度条件下保存。 辉瑞公司不能保证在说明书规定以外使用的产品的稳定性， 疗效或安全性。
➢ 单剂量研究结果
✓ RA患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢，需2-3天 达到峰值浓度，平均Cmax为1072 ng/mL，低于健康受试者(1460 ng/mL), 清除率低，半衰期较长，为120 ±30小时
➢ 多剂量研究结果
✓ 与单剂量研究结果相似 ✓ 50mg每周1次和25mg每周2次的浓度-时间参数、有效性和安全性
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
目录
• 生物制剂的特点
➢ 肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要
Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
肿瘤坏死因子- β的重要作用
• 肿瘤坏死因子(TNF) –β
➢ TNF-β与TNF-α有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋 巴器官的形成和炎症过程中发挥作用
1 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
3 • 恩利®的临床疗效及安全性
相似 ≠ 相同
Biosimilar的定义
• 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar）的 定义1 指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同 的生物药品。
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
恩利®®具有双相抑制作用，能够同 时与TNF- α和TNF- β结合，抑制 TNF的生物活性，阻断TNF介导的 细胞炎症反应
Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167
恩利®®吸收与生物利用度
吸收
➢ 单次剂量皮下注射恩利®® 25mg ，健康受试者中测得的平均血清 峰值浓度为1.65±0.66 μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml
10020-0009 50mg/2周
2.04
20.9
74.6
10020-0016 50mg/2周
12.3
22.9
38.0
10020-0019 50mg/周
BQL
103
114
BQL (Below Detection Limite) :低于检测限
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利®冷链过程控制与质量保证
包装标准操作示例； 恩利®（依那西普注射液 ）2-8℃保存
代码
两地天气温 度均值
包装方式
A
-25℃≤X≤10℃
4个15℃冰盒，8个软冰盒
B
-10℃＜ X≤15℃
12个软冰盒
C
15℃＜ X≤22℃
11个软冰盒，1个硬冰盒
D
22℃＜ X≤35℃
9个软冰盒，3个硬冰盒
E
35℃＜ X≤40℃
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利®说明书
恩利®®的分布
• 分布
➢ 在单次注射恩利®®受试者中表观分布体积为12 ±6L ➢ 皮下注射恩利®® 25mg，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L
• 大于血浆容积(3.75L) • 小于细胞外水分(~16L) ➢ 按60%的绝对生物利用度计算，恩利®®的分布体积为6-11L ➢ 恩利®®的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L
➢ RA患者的清除率为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr略低
排泄
➢ 经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、 尿液排泄
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利®®说明书
药代动力学影响因素
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
3 • 恩利®的临床疗效及安全性
恩利®®作用机制
全人源化的、可溶性的、
由人肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2/p75) 的 胞 外 配 体 结 合 部 位 与 人 IgG1 的 Fc片 段 连 接 组 成 的 融 合
与 TNF 结 合 ， 阻 止 其 与 细胞表面受体结合，减 轻炎症反应
恩利®®稳态血药浓度(ng/mL)
恩利®®稳态血药浓度
皮下注射恩利®® 10mg-100mg稳态血药浓度的剂量比 例
恩利®® 10mg-100mg
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497
恩利®®稳态血药浓度
50mg 每周1次 与25mg 每周2次稳态AUC相似
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目录
• 生物制剂的特点
1 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺
2 • 恩利®的药代动力学
• 恩利®的储存及冷链运输
3 • 恩利®的临床疗效及安全性