第十六章 制剂新技术
• ③载体材料保证了药物的高度分散性 当药 物分散在载体材料中，由于高度分散的药 物被足够的载体材料包围，使药物分子不 易互相形成聚集体，从而保证了药物的高 度分散性、加快药物的溶出与吸收。
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• 2．固体分散体的缓释原理 • 水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散 技术制备缓释型固体分散体， • 其原理在于：采用水不溶性的高分子聚合 物（如乙基纤维素）作为载体材料形成不 溶性的网状骨架结构，使药物的释放受到 阻碍。
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• • • • •
（2）聚丙烯酸树脂类 聚丙烯酸树脂（eudragit，简称EU） 广泛用于制备缓释固体分散体的材料 EU E，胃溶 EU RL,EU RS；胃肠不溶
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• （3）脂质类 • 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西 棕榈蜡及蓖麻油蜡等。 • 可以降低药物的溶出速率 • 常采用熔融法制备缓释型固体分散体。

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• （2）聚维酮类 • 聚维酮（PVP）：无定形，熔点较高，易溶 于水和多种有机溶剂 • 溶剂法制备 • 抑晶作用 • 缺点：易吸湿而老化 • 吡罗昔康PVP 、替马西平－PVP
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• （3）泊洛沙姆188（poloxamer188） • Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形 成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药 物的溶出效果明显大于PEG载体。非离子 型表面活性剂。
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• 2、固体分散体的主要特点 • 优点： • ①利用水溶性高分子载体，可增加难溶性 药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物 的生物利用度。 • 如：PEG-尼莫地平低共熔混合物 • ②难溶性高分子载体可延缓或控制药物释 放。 • 如硝苯地平-HP-55（HPMCP）-PVP
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三、固体分散体的类型
• 1．低共熔混合物 • 低共熔混合物系指在较低的温度下，将适 当比例的药物与载体熔融，制得均匀液体 的混合物，再经骤冷固化而制成的固体分 散体。微晶
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• 2．固体溶液 • 药物在载体材料中（或载体材料在药物 中）以分子状态均匀分散所形成的系统， 称为固态溶液。
dC／dt为溶出速率 D为溶出药物扩散系数 V是溶出介质的体积 δ为扩散层厚度 S为药物的表面积 Cs为固体药物的溶解度 Ct为t时间药物在溶液中的浓度
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• D／Vδ——常数 • Ct≤Cs
• dC／dt＝KSCs
• 表面积S将会极大的增加，溶出速率显著加 快。 • 如诺氟沙星-PEG6000，溶出速率增大数倍 • 胰岛素-水杨酸钠-甘露醇固体分散体栓剂 0.5IU／kg也有明显的降血糖作用。
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二、载体材料
• • • • 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 为了达到速效、缓释或定位释药的目的， 也可以将它们以一定比例相配合使用。
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1．水溶性载体材料
（1）聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG) PEG4000或PEG6000 水溶性、部分有机溶剂可溶；Mp:55～ 65℃、毒性较小、性质稳定（180℃以 下）、能与多种药物配伍、不干扰药物的含 量分析。 • 常用熔融法制备。 • • • •
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• （2）药物高能状态 • 在固体分散体中，药物以无定型或亚稳态 的晶型存在，处于高能状态（即这些药物 分子的扩散能量很高），所以溶出很快。 如：吲哚美辛-PVP，药物以无定型状态存 在，溶出很快。 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型 >微晶
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• （3）载体材料的影响 • ①载体材料提高药物的润湿性 • ②载体材料对药物有抑晶性 载体材料可阻止已分 散的药物再聚集析晶，由于药物和载体材料在溶 剂蒸发过程中的氢键作用或络合作用等，载体材 料能抑制药物晶核的形成及长大，非结晶的无定 形状态分散于载体材料中，溶出必然较快。
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• 3．共沉淀物 • 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载 体材料二者阶恰当比例形成的非结晶性无 定形物，因为它具有玻璃般透明、质脆、 无确定的熔点被称为玻璃态共熔体。
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四、固体分散体的制备方法
• 1．熔融法 • 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固 体分散体 • （熔点低的载体） （多个晶核迅速形 成） 典型品种：滴丸
药物 金银花 连翘 板蓝根 豆豉 荆芥 淡竹叶 甘草 桔梗 薄荷脑 制成
投料量（g） 200 200 120 100 80 80 100 120 20 ？
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本章导读
各种制剂新技术的概念、特点 各种制剂新技术的应用与制备工艺 各种制剂新技术的评价 处方举例 案例分析
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第一节 固体分散体
• • • • • • 概念、特点 载体材料 固体分散体的类型 固体分散体的制备方法 固体分散体的释药原理 固体分散体的物相鉴别
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一、概述
• 1.概念：固体分散体（Solid dispersion）系指通 过适当的方法，将药物以分子、胶态、微晶或无定 形状态等均匀分散在某一固态载体物质中所形成的 分散体系。 • 可以根据需要，将其作为中间体，进一步制成胶囊 剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 • 将药物制成固体分散体所采用的制剂技术则称为固 体分散技术。
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• ③肠溶性高分子载体则控制药物于小肠释 放。 • 如硝苯地平 -HP-55固体分散体 • ④利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解 和氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、可 使液体药物固体化等。
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• 缺点： • 固体分散体的主要缺点是药物的高度分散 状态不够稳定，久贮易产生老化现象。
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溶剂分散法
载体
• 药物+有机溶媒溶解混匀除去溶媒 共沉淀的固体分散体 • 可采用喷雾干燥或冷冻干燥法得到。 • 此法的优点是不用选择药物和载体的共同 溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。
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• 3．溶剂熔融法 • 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混 合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量） • 本法可适用于液态药物（如鱼肝油、维生 素A、D、E等）或受热稳定性差的固体药 物。 • 凡适用熔融法的载体材料均可采用。
六、固体分散体的物相鉴别
• • • • • 溶解度及溶出速率的测定 热分析法 X射线析射法 红外光谱法 核磁共振谱法
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• 1．溶解度及溶出速率的测定 • 难溶性药物制成的固体分散体其溶出速率一 般比原药快
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第十六章 制剂新技术 • 2．热分析法 • 常用差示热分析法与差示扫描量热法二种。差示热分析法 (Differential thermal analysis，DTA）又称差热分析， 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量 两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。主要是测定 固体分散体中是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰 面积的大小并与物理混合物比较，从而考察药物在载体中 的分散程度。 • 如硝苯地平（NEP）-水溶性-肠溶性材料固体分散体的 DTA测试结果见图。
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• 4．研磨法 • 药物 + 载体
研磨 固体分散体
• （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结 合）
• 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP 类、PEG类等。
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• 5.热熔挤出法
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五、固体分散体的释药原理
• 速释 • 缓释 • 定位释药
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• 2．溶剂法 • 根据载体能否溶于有机溶剂又分为共沉 淀法和溶剂分散法。
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共沉淀法
• 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分 散体 • （熔点高的载体） • 所用的载体应既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如MC、 PVP等。 • 优点：避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 • 缺点：有机溶剂成本高，且有时难于除尽，使得本法制备 的固体分散体会因含有少量的有机溶剂而引起药物的重结 晶，导致主药的分散度降低。
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举例
• 磺胺嘧啶-乙基纤维素固体分散体 • 药物的释放以骨架扩散为主，一般符合 Higuchi方程或一级动力学过程。当使用 HPC、PEG等作致孔剂时，可将药物的释 放调节至零级动力学过程。 • 溶剂法制备
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• 用固体分散技术开发难溶性药物缓释产品 是一种值得研究发展的新途径，通过选择 适当的载体及恰当的药物与载体的比例， 可获得释药速率适当的固体分散体。 • 如尼莫地平为难溶性的药物，采用亲水性 高分子材料HPMC为载体，按一定比例将药 物制成固体分散体后再制成片剂，既提高 了药物在水中溶解度，又控制了药物的释 放速率。
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• 3．固体分散体的定位释药原理 • 定位释药 • 将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部 位，以速释或缓释的形式释放药物。
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• 肠溶性固体分散体 • 特点：①在胃内的生理环境中保持完整， 防止药物在胃内释放；②进入肠道后，按 预设的位置和时间释放药物。
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第十六章
中山大学药学院药剂室 徐月红 E-mail:yuehongxuhi@ QQ：691416065 二零零九年十二月七日
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处方设计