目标
2020/4/8
最终使仿制产品质量达到和原研制剂一致
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评价中心业务范围
❖ 原研制剂来源筛选和质量剖析，包括晶型、粒径、溶出曲线、杂质谱分析、异构 体、包材分析等；
❖ 原料合成工艺优化、精制方法研究等； ❖ 针对关键指标筛选原料供应商，为制剂生产商提供原料分析报告，判断质量优劣； ❖ 制剂一致性评价，提出制剂提升产品质量的合理化建议； ❖ 制剂工艺优化、处方修改、辅料来源及型号规格筛选，使产品达到原研制剂的质
进行试验
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BE试验----受试者选择
1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；
不能全部为年轻小伙！！！
2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受
试者例数不低于总例数的1/3；
4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者
（60岁及以上的人）；
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江苏省药物研究所 药品质量一致性评价研究中心
目的
为了响应国家关于推动我国药品整体提高 质量的政策，适应药品研究新形势，为国内制 药企业提供有力的技术保障。
手段
依托研究所的人才、技术、设备优势，瞄准基本目录药物、重特大品 种药物、有重大技术难度的药物（尤其是控缓释制剂），全方位的开展研 究，探索质量控制的关键生产技术，力求形成完整的质量控制方案。
试验完成或终止一年内，在平台提交总结报告或情况说明。
未备案而开展的 BE试验，不受理
注册申请。
完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。
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还有多长时间可等待？
❖ 2018年底的大限----2007年10月1日前批准的国家基本药物目录。 ❖ 首家通过后3年内----其他仿制药不通过评价的，注销文号。 ❖ 同一品种3家以上通过----招投标中不予考虑未通过的。
量水平； ❖ 完整的质量研究，修订、制订合理的质量标准； ❖ 动物生物利用度研究； ❖ 稳定性研究； ❖ 包材选择和包材相容性试验； ❖ 联系进行人体生物利用度研究； ❖ 协助企业完成工艺放大、工业化生产； ❖ 协助企业进行相关批文的申请。
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❖行业协会可组织同品种企业提出意见，报总局审核发布；总 局发布的，原则上均应选择其为参比制剂；
❖企业自行购买国外原研品，经总局批准一次性进口，供一致 性评价研究用，其批次及数量应充分考虑到自评、省所复核、 BE的要求。
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BE试验----研究总体设计
1）两制剂、两顺序、 两周期、单次、 交叉试验设计；
第1例入组前在临床试验 登记与信息公示平台完成 信息登记，并向社会公示
申请人信息、产品信息、 处方工艺、质量研究和质 量标准、参比制剂信息、 稳定性研究、原料药、试 验方案设计、伦理委员会
批准证明文件。
参比制剂、原料药、处方工艺等发生变更，应停止试验， 通过备案平台提交中止申请，总局公示。
提交备案变更资料，生成新备案号后重新开展试验。
BE试验不等效
BE试验等效
报CFDA
整理资料
获批通过
仅仅体外一致是不够的， 以后还要进行BE试验！
BE试验是 金标准！
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备案流程
参比制剂及各参与方的 基本信息等向社会公开。
1年内未提交，说明情况 2年内未提交，备案失效
向临床机构提出申请，获得伦理 委员会批准，签署BE试验合同
试验前30天，在BE试验备案信息 平台备案，提交备案资料
无参比制剂
有参比制剂
不同年龄、性别、 体质，是否真的体 内一致？BE试验用 什么人做？
临床有效性试验
原则上采用BE评价
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仿制药质量一致性评价人体生物 等效性研究技术指导原则
药学方面 仍需评价
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一致性评价的研究方法--体外评价
体内评价费时、费钱！
体外溶出曲线
省时、经济
最终仍需BE确 认
体内外相关性？ 90%
虽然最终仍需通过BE，但为提高成功率， 建议先进行体外溶出曲线研究！！！
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一致性评价的研究方法--体外评价
一致性评价，不局限于口服固体制剂！ 全面的对比研究，不局限于溶出曲线或BE！ 一致性评价，不仅是检测，还要有方法学研究！
其他关键药学指标，
如晶型、粒径、异构体、
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
选择重点品种优先开展
留足变更工艺、做BE、 补充申请、审评排队的时间
质量、速度、真实性
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各方职责
药企
主体责任
❖ 按公布的目录确定待评价品种 ❖ 鼓励目录外品种的评价 ❖ 选择参比制剂，开展研究 ❖ 按期完成，递交资料 ❖ 配合药监局部门的检查、检验 ❖ 按核准的处方工艺生产
❖没有按照一致性评价原则审批的所有仿制药，均需重新评价。 ❖首先进行2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化药仿 制口服固体制剂——2018年底之前完成一致性评价，否则注销文号。 ❖其他仿制药在首家通过一致性评价后3年内不通过评价的，注销文号。 ❖同一品种3家以上通过一致性评价，招投标中不予考虑未通过的。 ❖通过质量一致性评价的仿制药允许其在说明书和标签上予以标注，在临床 应用、招标采购、医保报销等方卖弄给予支持。 ❖可申报该品种的上市许可持有人，委托其他企业生产； ❖发改委，工业及信息化部对企业的技术改造给予支持。
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BE试验----给药方法
❖ 单次给药研究----通常推荐 ！ ❖ 稳态研究----有时出于安全性考虑，需入选正
在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时， 可在多次给药达稳态后进行等效性研究。
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BE试验----餐后生物等效性研究
为考察食物的影响，有时需要 进行餐后生物等效性研究 ！
胡萝卜加大棒！好处还是多多的！
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评价流程和一些困惑
确定评价的品种 临床疗效研究 无 确定参比制剂 有
药学研究的样品需 要备案吗？
购买参比制剂
CFDA备案
改剂型、改规格品种 研究结果能符合要求吗？
变更处方工艺 全面药学研究
自我评价 体外一致
比开发一个仿制药还难！ 时间还来得及吗？
申报途径？国家局？省局？ 谁来审评？CDE?专家组？
CFDA
总体组织协调
• 建立工作机构、制定规划、发布信息 • 组建专家委员会、加强技术指导 • 建立激励与反激励机制，多管齐下 • 加强目标管理，淘汰落后
• 对辖区内企业进行激励指导
省局
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• 加强监督检查力度 • 通过评价后的监督抽验
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一致性评价的研究方法--体内评价
体内评价结果是最终标准！
2）单次、平行试验设计；
3）重复设计
一般药物
半衰期较长药物 （大于24小时）
部分高变异药物 体内变异≥30%
随机顺序服用 受试制剂和参比制剂
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每个制剂分别在具有 相似人口学特征的两组
受试者中进行
高变异药物，可根据参比制 剂的个体内变异，将评价标
准作适当比例的调整
前两种的备选方案 将同一制剂重复给予 同一受试者，优势在于 以较少数量的受试者
一致性评价
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一致性评价的目的和意义
通过仿制药质量一致性评价，淘汰产品 质量和临床疗效达不到原研制剂同等水平的 仿制药，促进我国仿制药整体水平提升，达 到或接近国际先进水平。
目前我国99%的药物是仿制药！绝大多数 药物都没有和原研制剂进行过一致性评价！
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国家层面的推动政策
对于口服调释制 剂，建议进行空 腹和餐后生物等 效性试验。
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BE试验----评价参数
❖ 1. 吸收速度----Cmax，Tmax ❖ 2. 吸收程度/总暴露量
单次给药研究，AUC0-t，AUC0-∞ 多次给药稳态研究，AUC0-τ ❖ 3. 部分暴露量
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逆水行舟，不进则退！ 一致性评价分秒必争！
对于口服常释制剂，通常需 进行空腹和餐后生物等效性 试验。但是当参比制剂说明 书中明确说明该药物仅可空 腹服用（饭前1小时或饭后2 小时服用）时，则可不进行 餐后试验。
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对于仅能与食物同服的口服 常释制剂，除了空腹服用可 能有严重安全性方面风险的 情况外，均建议进行空腹和 餐后两种条件下的生物等效 性试验。如有资料充分说明 空腹服药可能有严重安全性 风险，则仅需进行餐后生物 等效性试验。
含量、含量均匀度、
有关物质、稳定性、2020源自4/8包装等常规注射剂无需BE， 全面比较药学一致性， 有关物质、无机杂质、 不溶性微粒、稳定性、 渗透压、PH值、包装等
包材相容性实验
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参比制剂的选择
❖首选原研，亦可选国际公认的同种药物，其质量及均一性应 满足评价要求；
❖企业自选的，需报总局备案；总局在规定时限内（20工作日） 未提出异议的，企业可开展研究工作；
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物
20拟20/适4/8用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。