局部暴露的机械模型有提高成功研究出吸入的API和产品的可能。

虽然在文献中有几个模型的例子被用来理解和解释局部和系统的暴露量。

但有两个主要障碍使其不能普遍使用。

如今缺少被更大的范围商用的计算机模拟系统，包含肺局部颗粒沉积和药物沉积程序机械模型来模仿游离组织药物浓度。

这也需要生理学相关知识和良好的实验数据来支持这一模型。

例如，现在没有标准的实验方法来对固体药物在肺中溶解性定性或者测量气道透过。

于是，计算机模拟模型成功应用于理解吸入后的局部暴露和支持产品研发和常规应用需要以下几点：（1）建立可靠的、生物相关的方法来获得实验数据（2）发展权威的计算机模拟模型，结合气溶胶沉积的模型机械和沉积后的程序（以生理学为基础的药动模型来预测游离组织的药物浓度）。

1.吸入药物的肺暴露成功研发治疗哮喘和慢阻肺病这一类的肺部疾病的吸入类药物需要对局部暴露和局部靶点相互作用有很深的了解。

在以前，一个新吸入药物的研发需要一系列复杂性渐进的临床前和早期临床实验来获得候选化药物或者终结一些药效不够、无合适的药动曲线或者治疗窗很小的药物。

这些实验方法对建立新药的安全性和有效性是很有必要的。

然而，他们没有对药物递送系统、处方和药物分子如何与肺生理学相互作用在治疗程度与时间和副作用取一个最佳的平衡总结出一个系统机械的理解。

仅仅依靠实验方法会导致更多的研究程序和高损耗率，尤其是有新的作用靶点的药物。

为了避免这种情况的发生，经验的结果可以与多规模的计算机模型来提供目标器官的药物暴露量的机械预测。

作为多规模计算机模型的一个案例，基于生理的药代动力学模型（PBPK）通过目标器官的吸收、分布、代谢、排泄数据来预测药物靶器官的暴露量，如果这个信息可以应用。

大部分的药剂公司应用一些类型的PBPK模型来指导吸入药物的分子设计。

PBPK模型提供组织和靶点的相互作用，机械模型提供控制局部药物的速率和程度的关键环节，。

然而，PBPK模型与机械模型相结合的方法仍然在初始阶段。

例如，目前只有一个商用泛用的PBPK软件，拥有机械的局部沉积、溶解和渗透模型被设计用于肺部药物递送。

其他的商用PBPK模型软件，比如SimCyp Simulator TM通过降低溶解和上皮渗透进单一肺房室的单一阶程序来说明肺部递送。

人群为基础的实验模型可以被用来分析和解释吸入药物的临床药效学。

与其不同的是，机械模型需要对每一个主导的和控制吸收清除的速率和程度的关键步骤的确定。

与理解局部和系统组织相互作用一样。

这些以机械为基础的模型是决定性的但是半经验主义，他们依靠很多的定量数据对每一个关键程序进行定性。

因此，发展好的实验模型是强制性的第一步，来得出预示机械的肺保留性/清除性模型的数据来巩固任何整体PBPK模型，PBPK模型描述这些程序和他们的相互作用来预测吸入药物后的肺暴露量。

本文作者会综述控制局部肺暴露的关键过程的目前理解和我们对这些程序的定性的能力和商用的、出版的以计算机为基础的机械模型可靠的预测吸入药物后的局部暴露。

更进一步模型的发展的潜力，包括支持体外的、来自体内的和在体内的数据来预示模型将被确定。

在这篇文章的第二部分，这些关键程序的每一个都被很大程度认为是影响药物的肺部暴露的方面和生成的数据特性。

被需要说明计算机模型关键的实验数据（输入）被分类为决定气溶胶沉积（表1）的因素和在颗粒沉积（表2）后影响药物药物命运的程序。

我们之后描述了商用和出版的计算机为基础的机械模型来预测在吸入递送给药后对局部和系统的暴露量然后考虑他们的优点和缺点和潜在的未来发展来提高稳健性和质量（部分3）在综述知识差异，差异可能是临床重要性和确定研究优先性来说明这些不确定性和限制，他们强加影响目前的机械模型。

2．吸入后在模型暴露中应用的实验系统/数据被广泛认为是决定药物在肺部组织中的游离浓度的程序是气溶胶沉积、颗粒溶解、肺部的非吸收清除率、肺部的吸收清除率和药物组织相互作用。

这些程序的每一个都在下面讨论。

2.1气溶胶沉积吸入气溶胶药物后，药物沉积的程度和模式是总释放量，空气动力学粒径分布（APSD）/病人吸入模式、气溶胶线速度曲线和药物剂量曲线也包括气道生理特性。

作为一个明显的标准产品属性，气溶胶的质量是许多实验产品特性焦点。

比如递送剂量和空气动力学粒径分布（ASPD）是通过分别用标准的过滤方法（USP<603>）和撞击类型方法（USP<601>）或者激光衍射方法。

气溶胶特性数据的目前临床影响是非直接的。

递送的（或者喷射的）剂量可以被认为是身体负担剂量而且对于产品的质量特性和安全指标具有重要作用。

然而对于局部活性的药物，反应肺的沉积剂量和肺的沉积模式的测定方法对于治疗效果具有更重要的预测作用。

肺沉积的最普遍的测量方法是最佳粒径质量（FPM）,要么是在固定的气溶胶尺寸以下的累积质量（<5um）,要么是一个准确的撞击界面累积。

用FPM作为测量肺沉积剂量的普遍测量方法有一些问题。

例如，在高速和/或巨大的空气动力学粒径，标准的美国喉模型普遍低估了真正药物的喉部损失，同时高估了肺部剂量。

与此相反，基于用生理喉部评价MT沉积的方法被推荐使用。

这些方法普遍的基于通过病人衍生出的上呼吸道几何体的正常呼吸模式来作为决定气溶胶过滤。

例子包括：OPC喉、VCU喉模型和理想的阿尔贝特模型。

有希望地，这些模型普遍提供了对临床MT沉积的良好的预测，表明这些方法确实提供了一个良好的最初肺沉积剂量经验模型。

例如，zhou和alberta报道了，在临床观察的肺剂量分别和阿尔贝特喉和OPC喉具有好的相关性。

相似地，longest等人报道了计算机流体动力学的预测(CFD)和VCU模型实验得到的数据具有良好的相关性。

这些喉模型可以与粒径尺寸方法相结合，来获得更多的通过喉模型气溶胶分数的粒径尺寸。

后者对于评估肺沉积模型很重要。

CFD模型被推荐作为生理评价模型的候选方法来评估MT沉积量，尤其是他们可以预测在真实的病人几何体中的沉积量。

以CFD为基础的模型普遍需要其离开口接器相关的线性气流速度。

（除了空气动力学粒径和病人吸入曲线），这使这种方法与直接测量相比有一点麻烦。

然而，有出版的数据表明了CFD预测的在MT部位和气管沉积模式与相对应的实验测量具有很棒的相关性，这表明方法在预测MT沉积和在前几级气道沉积中具有扎实的能力。

不幸地是，生理模型和CFD技术的现有状态不能预测更高级别气道的沉积。

缺乏描述气溶胶在肺部的分布的方法学是很明显的限制因素，这使我们不能完全理解产品的改变，病人疾病的状态是如何影响临床的效果。

有例子表明肺内部的沉积模式会影响临床表现，支气管活性主要是通过中央气道剂量来激活。

然而吸入的糖皮质类固醇激素在靶向到支气管区域会更有效果。

沉积模式的变化也会影响肺的生物利用度、系统暴露量和潜在的不良反应。

努力定量气溶胶在更低的气道的沉积模式主要基于一维气道模型。

单独或结合生理的MT模型或者复杂的以CFD为基础的模型来提高MT沉积的预测性能。

一维模型的例子是阿尔伯特大学的在线计算的ARLA、ARA的MPPD软件和商业应用的Mimetikos Preludium TM。

所有的三种模型都可以让使用者预测在基于APSD和吸入气流曲线的韦伯类型的肺模型的局部沉积。

作为其中之一，Preludium TM模型直接通过撞击器数据（APSD）、遮蔽曲线（药物释放）和实验的吸入曲线。

总之，描述气溶胶的实验技术被很好地建立，所以计算机基础的模型将气溶胶数据转变为药物沉积预测。

然而，沉积模型都缺少超越最初几级主气道的直接的临床合理性，因为可用的成像技术缺少需要的分辨率。

这明显限制了沉积模型稳健性的全评估。

然而，成功的发展和任意PBPK模型的应用来预测局部暴露可能需要至少一个肺部剂量沉积和最佳沉积模式评估，药物在肺部的分布。

2.2．药物释放（溶出）和溶解性具有低水溶性的混合物的临床数据表明肺部的平均吸收时间（MAT）和水溶性具有很强的相关联。

这表明原位溶解是一个关键的特性，也是系统吸收的潜在速率限速步骤而且是肺暴露的决定因素。

最近Backman等人和Melin等人也对难溶解药物调节进入系统循环的速率指明关键因素。

鉴于潜在的临床重要性，已经开展了大量的工作来开发体外溶出试验，范围从标准的USP类型试验设置到更复杂的体内模拟设计。

在本期的另一篇文章中，对吸入产品溶出度测试的技术现状进行了综述。

对于质量控制和管理目的，溶解方法的最重要方面是他们应该有辨识力而且提供可靠的数据。

自本世纪初吸入产品溶解方法的开拓性工作以来审查了许多实验变量，包括一些作为商业服务提供的变量，并将数据包括在提交的监管文件中，尽管迄今为止还没有任何药典采用这种方法。

如果溶出度测定要为机械模型提供信息，则溶出度测定必须能够预测体内的过程，因此，一个重要的考虑因素是肺的异质性能否在单一的测定中得到体现。

此外，如何在溶解容器中加入适当剂量的气溶胶组分，以及如何在组成和体积上选择生物相关的培养基，也是一个挑战。

在最近的一个讨论是否引用吸入生物药剂学分级系统的研讨会上，溶出度被认为比溶解性更重要，虽然二者紧密联系。

对于药代动力学模型和模拟来理解沉积在肺部的药物的命运，在生物介质中肺的溶解度和溶出度的评估是需要的。

这包括发生在疾病条件下任何改变对溶出度和溶解性的变化模型。

药物在肺的溶解度在许多液体中测量，包括在体外的水中或生理盐水，经常加些磷脂或十二烷基硫酸钠，稀释的产品基于肺表面活性剂提取如Survanta®或Curosurf®。

吸入的颗粒沉积在12-25毫升肺内膜液的薄膜中，扩散面积为100m2。

肺内层液体成分复杂主要包括磷脂和蛋白。

磷脂部分主要是由卵磷脂(PC)其中1,2二棕酰榈卵磷脂占40%-60%。

其它的脂类主要包括1-palmitoyl-2-myristoylPC, 1-palmitoyl-2-oleylPC, 磷脂酰甘油和中性脂类比如胆固醇。

肺表面活性剂包括特殊的蛋白，定义为表面活性蛋白：SP-A,SP-B,SP-C和SP-D。

肺表面活性剂中的磷脂可以自组装形成许多结构。

基于机械模型的目的，药物在肺中的溶解度的输入包括其在PBS中的溶解度和在禁食模拟肠液中的溶解度。

在肺表面活性剂中的液态晶体纳米结构最近报道过可以通过作为药物的仓库延长药物在肺的作用时间产生一个长效机械。

研究这种机械和包括机械模型中的相互作用，会帮助更好的预测吸入药物的肺暴露量。

总的来说，对于低水溶性的吸入药物来说，溶出度是至关重要的性质。

几种体外溶出模型的复杂性各不相同，并显示出以与溶解度和颗粒表面积一致的方式区分化合物或产品溶出。

因此，使用溶出度测试方法来了解产品内部或原研产品与同类产品之间溶出度的差异，似乎是有用和可行的。

然而，方法的稳健性和观察到的溶解谱变化的临床影响需要进一步注意，特别是如果要实现方法标准化以支持规范使用或纳入iBCS，则需要进一步注意方法的稳健性和溶解谱变化的临床影响。