( phospho p27 ) , HH 3 ( phosphorylated histone H 3 ) , NOXA 和 RFC 1 ( reduced folate carrier 1 ) 的 表达。 在转化的皮肤 T 淋巴细胞瘤重症联合免疫缺陷小 鼠模型试验中, 普拉曲沙与硼替左米联用与它们单 用相比提高了疗效 [ 7] 。另一项实 验表明与甲氨 蝶 呤 /阿糖胞苷 的 组 合 相比, 普 拉 曲沙 和 吉 西 他 滨 ( gem citab ine)组合表现出治疗活性提高, 并带有给 药方案依赖性。在诱导凋亡和激活 caspase 3方面,
普拉曲沙和吉西他滨组合优于任何甲氨蝶呤和阿糖 胞苷组合。体内试验表明, 最好的治疗效果是按照 普拉曲沙 ! 吉西他滨顺序。这些数据显示普 拉曲 沙 ! 吉西他滨组合在体内外试验中优于甲氨蝶 呤 /阿糖胞苷组合, 而且诱导大 B 细胞 淋巴瘤的细 胞凋亡作用更强 [ 8 ] 。
4 临床评价 4. 1 单独用药 在治疗 PTCL 方面, 一项国际多中 心开放式、单组的临床试验 [ 2 ] 评价了普拉曲沙的安 全性与有 效性, 共纳 入 115 例难治或 复发的 PTCL 患者。 111例接受普拉曲沙治疗, 剂量 30 m g m- 2, 3~ 5 m in内静脉推注, 7周一个周期, 前 6周每周 1 次, 直至出现疾病恶化或患者不能接受的药物毒性。 在 111例接受治疗患者中, 109例可评估为有效。
2 药动学 评价普拉曲沙单独给药治疗 10例 PTCL 患者的
药动学, 其方案为剂量 30 m g m- 2, 3~ 5 m in内静脉 推注, 前 6周每周 1次, 7周为一周期。普拉曲沙非对 映体总清除率: S 异构体为 417 mL m in- 1, R 异构体 为 191 mL m in- 1。普拉曲沙的消除半衰期为 12~ 18 h( CV = 62% ~ 120% ), 其 AU C 和 Cmax随着剂量 (剂量范围 30~ 325 m g m- 2, 包括来自高剂量实体瘤 临床研究的药动学数据 ) 按比例增加。通过多个治疗 周期, 普拉曲沙的药动学性质无明显改变, 也未观察 到普拉曲沙的蓄积。
98 中国新药杂志 2011年第 20卷第 2期
明显影响。 3 药理作用
普拉曲沙对皮肤受累 T 细胞淋巴瘤 /白血病患 者作用的试验表明, 成 人 T 细胞淋巴瘤 /白血病 受 累皮肤上普拉曲沙诱导的糜烂为浸润到表皮上的肿 瘤细胞的凋亡, 而不是普拉曲沙对角化细胞的细胞 毒性。 普拉 曲 沙 诱导 的 糜 烂表 明 其 治疗 的 有 效 性 [ 4] 。对 1例 患有 浆细 胞样 树突 状细胞 瘤, 缺乏 全身症状, 服用 2 个疗程的环磷酰胺、阿霉素等化 疗易复 发的 高 加索 女性 患 者给 予 普拉 曲 沙 治疗 ( 30 mg m - 2 ) , 每周给药 1次, 同时服用维生素 B12和 叶酸, 结果显示明显的皮肤癌退化。提示选择普拉曲 沙作为治疗 CD4+ 及 CD5+6皮肤血液 /浆细胞样树状突 细胞肿瘤具有意义 [ 5] 。D am aj[ 6 ] 研究发现, 普拉曲沙 抑制 A 549细胞的生长, IC50值为 65. 1 nm o l L- 1, 而 顺铂、紫杉醇和多西紫杉醇分 别为 22. 4, 108. 7 和 23. 6 nm ol L- 1。在建 立了 普 拉曲 沙和 厄洛 替 尼 ( tarceva)单独与联 合用药的最大耐受剂量 ( m ax i m um to lerated dose, MTD ) 后, 小鼠 给 予 普 拉 曲 沙 ( ip, qd 5 d, 2个周期 ), T arceva ( po, qd)或两者联 合。结果显示 50 m g kg- 1厄洛替尼不能抑制 A 549 的生长, 然而 50 m g kg- 1厄洛替尼联合 2 m g kg- 1 普拉曲沙 能显 著抑 制 A549 的 生长。单独 给药 2 m g kg- 1普拉曲沙能抑制裸鼠 A 549 移植瘤的生长。 另有体 外试 验显 示, 普拉 曲沙 和硼 替左 米 ( borte zom ib) 对 T 细胞淋巴瘤细胞系具有浓度、时间依赖 的细胞毒性, 且显示协同作用。普拉曲沙与硼替左 米联合给药时对淋巴瘤细胞系也表现出很强的诱导 细胞凋 亡活 性 和激 活半 胱 氨酸 天 冬 氨酸 蛋 白 酶 ( caspase)作用。对正常外周血单 核细胞的细胞 毒 性研究显示, 二者联 用不比单用时 细胞毒性更强。 W estern B lo t检测发现, 二者联用能够显著调节 p27
普拉曲沙非 对映体显示出 稳态的分布容 积, S 异构体为 105 L, R 异构体为 37 L。体外试验表明其 血浆蛋白结合率约 67% 。用 MDR1MDCK 和 C aco 2 细胞系做体外试验, 发现普拉曲沙既不是 Pgp介导 的外排底物, 也不能抑制 Pgp介导的外排。
用人肝细 胞、肝微粒体、表面 抗原 9和人重组 CYP450同工酶进行体外试验, 结果显示普拉曲沙没 有被 I相代谢中的肝 CYP450同工酶及 II相代谢中 肝葡萄糖醛酸苷酶显著代谢。体外试验表明普拉曲 沙诱导或抑制 CYP450同工酶活性的可能性较低。
普拉 曲沙 ( p rala trexate, 商品 名 为 Fo lotyn ) 为 A llo s T herapeutics公 司 开 发 生 产 的孤 儿 药 物, 为 治疗复发性或化疗耐受 性的 PTCL 的新 型靶向 叶 酸制剂, 能优先在癌细胞集聚, 2009 年 9 月 24 日经 FDA 批准在上市 , 这 是首个治疗 PT CL 的 药 物 [1]。其化学 名 为 10 炔丙 基 10 去 氮 杂氨 基 蝶 呤 ( 10 propargy l 10 deazaam inopterin) , 分 子 式 为 C2 3H 23 N 7 O 5, 相 对分 子 质量 为 477. 47, 结构 式 见 图 1。
DA I Y i (School of Pharm aceutical Sciences of A nhui X inhua Colleg e, H efei 230088, China)
[ Abstract] P ralatrexate is the first drug for trea tm ent o f peripheral T cell lym phom a ( PTCL ). It has been used in pat ien tsw ith recrudescence or w ithout response to other chem o therap ies. T his rev iew summ arized itsm echa n ism s o f act ion, pharm acology, pharm acodynam ics, c lin ical eva luation and adverse reactions in order to provide a reference for clin ica l m ed ication.
[关键词 ] 普拉曲沙; 外周 T 细胞淋巴瘤; 药理作用; 临床评价 [中图分类号 ] R979. 1 [文献标志码 ] B [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2011) 02- 0097- 04
Pharm acology and clinical evaluation of pralatrexate for treatm ent of peripheral T cell lymphoma
[ Key w ord s] pralatrexate; periphera l T cell lym phom a ( PTCL ); c linical pharm aco logy; clin ica l eva luation
外周 T 细胞淋巴瘤 ( periphera lT cell lym phom a, PTCL ) 为一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤, 相当罕见, 在 美国每年 约有 9 500 例患 者发病, 而 亚洲 国 家的 PTCL 发病率较西方国家高, 在非霍奇金淋巴瘤中的 比例可达 15% ~ 20% 。
患者体 力状 况 美国 东部 肿瘤 协作 组 ( E astern Cooperat ive Oncology G roup, ECOG ) 评分 ∀ 2。从开 始诊断到纳入研究平均为 15. 6个 月 ( 范围 0. 8 ~ 322. 3个月 ) 。已经过系统治疗次数中位数为 3次 (范围 1~ 12次 ) 。 24% ( n = 27) 患者对以前任何治 疗无证据显示有效。 63% ( n = 70) 患者对他们最近 接受的治疗 ( 纳入本实验前 ) 无证 据显示有效。临 床研 究 显示, 接受 普 拉曲 沙治 疗 109 例 中 29 例 ( 27% ) PTCL 患者的肿 瘤缩小, 疗效平均 持续时间 为 287 d( 9. 4 个月 ), 持续有效 的时间范 围为 1 ~ 503 d, CR /CRu 9 例 ( 8% ) , PR 20 例 ( 18% ) 。 109 例中 13例 ( CR /CRu为 7例, PR 为 6 例 ) 患者持续 有效 14周, 有效持续时间范围为 98~ 503 d。第 1 治疗周期末进行第 1次有效评价。有效者中 66% 处于第 1治疗周期。第一批有效的平均时间为 45 d (范围 37~ 349 d)。
按国际工作组 ( 1999年由专门从事非霍奇金淋 巴瘤研究的临床医生、放射影像专家和病理专家组 成的一个国际工作组 ) 1999年发表的淋巴瘤疗效评 价标准 ( IW C) , 主要疗效标准是总有效率, 即完全有 效率 ( CR ) + 未确定的完全有效率 ( CRu) + 部分有 效率 ( PR) ; 次要疗效标准是疗效持续时间。有效评 价被安排在每个周期末, 每隔 1个周期 ( 14 d) 1次。 有效持续时间测定从记录有效的第 1天到疾病进展 或死亡。独立中央评审采用 IW C 评估有效和疾病 进展。