时间 (周)
Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012
BOLERO-2：联合组不良事件发生率高
依维莫司+依西美坦 (n=482) 安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别 11 6 26 16 10 27 2 3级 1 0 1 1 0 1 <1 4级 0 0 0 0 0 0 0
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
BOLERO-2：研究设计
N=724
• 绝经后 ER+ HER2• 不可切除LA/MBC • 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发
R 2:1
依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)
Time To Progression Probability
1.0 0.9
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
HR = 0.46 (0.26 – 0.83) p = 0.0087
0.8
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
截止2011/2
所有级别 粘膜炎 (%) 皮疹 (%) 乏力 (%) 腹泻 (%) 食欲减退 (%) 恶心 (%) 高血糖 (%) 56 36 33 30 29 27 13 3级 8 1 3 2 1 <1 4 4级 0 0 <1 <1 0 <1 <1
体重下降(%)
肺炎(%)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.
TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司
随机II期设计* 激素受体阳性 HER-2阴性 转移性乳腺癌 既往AI治疗后进展
三苯氧胺20mg/d （N=57） 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
R
三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d （N=54） • 主要终点：CBR(42%vs 61%)
19
12
1
3
0
0
5
0
0
0
0
0
BOLERO-2的分层分析
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗* 否 孕激素受体阳性 是 否
No.
HR (95% CI)
local评估 100 80 事件发生率(%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P<0.001
安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)
内分泌治疗耐药后的新选择 — 2013 SABCS新进 展解读
mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 PARP抑制剂的临床研究进展 FGFR抑制剂与内分泌药物的联合
内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话
雌激素 生长因子
ER
生长因子受体 血浆细胞膜
(N=111)
*Simon two-stage minimax design
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
TAMRAD 研究探索性分析：TTP
原发耐药
Time To Progression Probability
继发耐药
HR = 0.70 (0.40 – 1.21) p = NS
*基于RECIST 1.1
R
EVE
PD
卡培他滨
关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨) 其他次要终点： • OS • ORR • 临床获益率 • 安全性 • 生活质量 • 患者对治疗的满意度
• 募集工作起始：2013年第一季度 • 预期研究完成时间：2015年第一季度
EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w
BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他 滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究
研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究 EVE+EXE •HR+/HER2•绝经后ABC •ECOG PS ≤2 •阿那曲唑或来曲唑进展 •N=300
分层因素：存在内脏；疾病
主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)
IRS1/2 Pi3K AkT mTOR1 S6K1 4E-BP1
Eif4E-F-G
P
细胞浆
PTEN
Ras ER Raf Mek
mTOR2
Erk
P
ER
P
ER
P
P
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
• • • • •
分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有>50%的患者接受≥3次治疗
Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.
BOLERO-2: 联合组显著延长PFS
118 217 389
532 122 70
586 138 119 605 306 186 232 523 184
0.1
0.3
0.5
1.0
PLB+EXE更好
Байду номын сангаас
10.0
EVE+EXE更好
分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司 群治疗与否并不影响后续治疗获益。
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.