第36卷2012年第1期黑龙江医学HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNALVol.36，No.1Jan.2012阿尔茨海默病的研究现状廖珏，廖新品（泸州医学院病原生物中心，四川泸州646000）关键词：综述；阿尔茨海默；病因；研究现状doi：10.3969/j.issn.1004－5775.2012.01.006学科分类代码：320.54中图分类号：R747.89文献标识码：A阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。
临床以记忆、感觉能、判断、思维能力、运动能和情感反应能力等降低为主。
随着社会老龄化进程的加速，已成为严重威胁人类生命健康的疾病［1］。
本文将就近年来国内外AD的病因、发病机制和药物治疗等方向的研究，作一综述。
1阿尔茨海默病的病因1.1遗传因素AD具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。
AD 患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。
目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即：淀粉样蛋白前体（APP）基因、早老素1基因（PS－1）、早老素2基因（PS－2）和载脂蛋白（apoE）基因［2］。
1.2炎症作用在AD患者脑中，Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。
研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。
体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如：白细胞介素1（IL－1）、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用［3］。
1.3铝中毒流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。
形态学研究发现：AD患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结（NF－T）和老年斑（SP）的形成［4］。
1.4雌激素水平新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关［5］。
雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。
2阿尔茨海默病的发病机制研究2.1β淀粉样蛋白级联学说1984年，首次从AD病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白［6］。
之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。
该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素（presenilin，PS）基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1－42。
因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少AI3的形成、抑制AI3沉积，是预防和治疗AD的根本途径［7］。
2.2免疫功能突变已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原（HLA）－DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子（CK）和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。
推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系，淀粉样变性作为“非自身”抗原，可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子，造成广泛的神经原损伤和丧失［8］。
2.3细胞骨架的改变微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和微管相关蛋白（MAP）组成，tau蛋白是MAP的主要成分。
在AD脑内，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神经细胞的死亡［9］。
2.4Tau蛋白学说该学说认为，Tau蛋白的异常积聚是AD发病的主要环节，细胞外Ag积聚只是AD病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因［10］。
如临床认知能力的下降虽与NPI's的严重程度有很高的相关性，而与SPs数目多少并无太大关系；在带有3个外源性基因APP、PS和Tau基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag斑块沉积形成之前；在某些AD病人脑内并无成熟的SPs，而仅发现有弥散斑［11］。
3阿尔茨海默病的临床表现AD临床表现以缓慢出现和逐渐进展的记忆障61第36卷2012年第1期黑龙江医学HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNALVol.36，No.1Jan.2012碍、认知障碍、精神症状及日常生活能力下降为特征，病程一般不会出现明显波动或反复［12］。
AD的早期症状比较隐匿，不易被发现。
近记忆逐渐丧失是AD的早期特征性表现，患者常不能回忆起刚发生的事情，常无意地编造某些情节或将远事近移，甚至可出现错构和虚构。
与近记忆相比，患者的远期记忆障碍相对较轻［13］。
认知障碍是AD的特征性表现，随病情发展而逐渐明显。
患者可表现为类似于脑血管病的感觉性或运动性失语的言语障碍，在无听力障碍的情况下，对物体命名困难，甚至不能理解别人所说的话，可以流利地发音但却经常出现找词困难而中断言语。
早期患者尚可会用迂回的方式进行表达，随病情进展，患者可出现复述、语言理解、文字阅读、指令执行方面的障碍，病程后期则完全性失语，与外界交流严重障碍［14］。
AD的认知障碍还表现在视空间功能受损。
早期患者的精神症状可表现为严重的抑郁倾向，有的患者可出现人格和行为障碍，妄想症、幻觉、错觉、虚构见于发病数年后的患者。
发病早期一般不出现神经系统阳性体征，随病情进展患者出现锥体系或椎体外系体征［15］。
4阿尔茨海默病的药物治疗4.1增强胆碱能神经功能的药物①补充脑胆碱能前体物质（如：胆碱、卵磷脂等）；②胆碱、胆碱酯酶抑制剂（如：他克林、多奈哌齐、美曲膦酯、毒扁豆碱和ENA713等）；③M受体激动剂（占诺美林、Sabcomedine以及槟榔碱、RS－86、匹鲁卡品等）［16］。
4.2调节谷氨酸等兴奋性氨基酸的药物谷氨酸为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，它介导50%以上的中枢突触联络，谷氨酸受体异常均可增加中枢神经系统淀粉样物质生成而导致AD发生［17］。
4.3阻止SP形成的药物AD患者痴呆程度与脑内SP及NFFs数量有一定关系。
因此，抑制其形成与发展将有助于AD的治疗。
故抗氧化、自由基清除剂等，有利于阻止SP 的形成［18］。
糖皮质激素和非甾体抗炎制剂（强的松、阿司匹林、卡维地洛、维生素E、SOD等），仍是AD治疗的主要选择药物。
4.4改善脑缺血及神经营养药物此类药物是近几年研究的新热点，临床上已经取得了很大进展。
脑血管扩张剂（如：萘呋胺脂、氢化麦角碱、氟桂嗪、尼莫地平等）能选择性扩张脑血管，增加脑血流量而不增加脑代谢，间接增加神经营养作用；神经营养药物，如：神经生长因子（nerve growth factor，NGF）以及雌激素等，现已初步证实：雌激素可改善AD病人和绝经后妇女的认知功能，这将促使人们进一步研究雌激素能否延缓女性AD 的进程和改善女性AD患者的认知功能，以及研究雌激素是否具有推迟AD发病时间的潜在作用［19］。
4.5治疗AD患者的其他相关药物增加脑代谢药物（Eroloid mesylates），能通过增加脑局部葡萄糖利用率和代谢率而改善AD患者认知功能和行为能力［20］；稳定脑细胞膜药物（神经节苷脂和磷脂酸丝氨酸），能通过改变膜流动性或胆固醇含量而延缓AD病程；抗神经毒药物，司来吉林（Selegiling）能抑制中枢MAO－B神经毒性而延缓AD的进程；降低胆固醇药物，能降低脑组织中的ApoE4含量，而阻止Tau蛋白异常磷酸化和amyloid 蛋白沉积等。
5研究的趋势近10年内，大量研究显示，对AD的防治虽已展现出良好的前景，并开发出许多有效药物。
但临床上仍然缺乏特异性“金指标”，没有疗效确切的药物，这是一个严峻的医学课题，更是一个广泛的社会工程。
就AD致病的多机制、多因素复杂过程和主要的几种假说看，防治AD药物可从以下3个方面进行开发研究：（1）影响胆碱能神经药物：由于“老年性痴呆症胆碱能”假说的提出，研究具有抑制胆碱脂酶活性的有效成分，或开发类胆碱能剂（Choli－negenic agent）新药，是将来很长一段时期的研究重点［21］；（2）抗氧化药物：依据氧化应激与AD的关系，开发具有清除自由基功能的自由基清除剂和抗活性氧（ROS）作用的抗氧化剂类药物，是今后研究的中心环节［22］；（3）营养神经药物：依据神经营养缺乏易造成神经细胞凋亡，开展具有神经营养成分和提高神经可塑性的药物研究，是今后防治AD药物研究的新趋势［23］；（4）发挥中医药特色，开发多靶点中草药。
从目前情况看，很难在短期内弄清AD发病机制，而在机制不清的情况下研制出高选择性、高亲和力的有效药物更困难。
首先，无法根据相关基因分子结构和功能特点进行有目的的药物设计；其次，很难模拟出与人一样的AD认知障碍动物模型，无法准确通过动物模型试验进行大规模药物筛选；再次，AD涉及神经系统广泛，也难用单一高选择性、高亲和力和作用特异药物调节。
这些方面，中医药有可能发挥独特的作用，因为，其一，虽然AD的机制不清楚，而中医的“证”是可见的，可根据中医辨证施治理论来设计中草药复方制剂；其二，虽不能模拟出与人一样的认知障碍动物模型，而很多中草药已沿用几千年，不会对机体造成严重毒性反应，可直接试用于现成的AD患者；其三，虽AD涉及神经机制复杂，但中草药复方制剂成71第36卷2012年第1期黑龙江医学HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNALVol.36，No.1Jan.2012分较复杂，在不明机制的情况下有可能通过多靶点作用找到突破点。
总之，通过多学科联合、横向研究，可能找到对AD客观可靠的有效药物和疗效判定标准，相信通过中西医结合新的研究热点，不久一定能开发出适宜我国国情的治疗AD的有效药物。
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