随着药物研发的进展，能将 APP 降解成淀粉样蛋白的 关键酶 β 分泌酶 1（βsecretase 1，BACE1）目前已成为临床 试验的研究热点[2]。如 Verubecesta（t MK-8931），其Ⅲ期临床 试验显示可用于轻中度 AD 患者 。 [12] 但最 新 研究显 示 ， Verubecestat 疗效有限且与治疗相关的不良事件有关[13]。因 此该药物的有效性与安全性还有待于更多临床试验的支 持。
1 调节神经递质
1.1 胆碱酯酶抑制剂 （ChEIs） ChEIs 在临床上 AD 治疗中 使用最为广泛。它使乙酰胆碱的降解速度降低，从而导致突 触乙酰胆碱含量增加，并激活尼古丁和毒蕈碱受体，改善认 知功能，但它并不能改善神经精神症状。
他克林（Tacrine）是第一个被 FDA 批准的用于治疗轻 中度 AD 的上市药物，属于第一代非选择性乙胆碱酯酶抑 制剂，极易透过血脑屏障，但因肝毒性已停用[5]。多奈哌齐、 卡巴拉汀、加兰他敏，其不良反应相对较少，对轻、中度 AD 患者效果明显。此外，多奈哌齐对中重度 AD 患者也表现出 较好的耐受性和治疗效果[6]，并同时具有胆碱酶抑制剂之外 的神经保护作用[7]，包括抗 Aβ、抗缺血、抗谷氨酸毒性，延 缓海马萎缩，上调烟碱乙酰胆碱受体等。因此多奈哌齐除改 善临床症状外，还具有降低 AD 进展的潜力，目前已成为临 床 AD 治疗的一线用药。除了上述的四类药物外，乙酰胆碱 脂酶类药物还有石衫碱甲和美曲磷脂[8]。 1.2 N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA） 受体拮抗剂 谷氨酸 是大脑海马和新皮质区域的主要兴奋性神经递质，在认知、 学习和记忆过程中起到重要作用。突触后膜具有高密度 NMDA受体。研究表明AD患者细胞外谷氨酸过量，故阻断
通信者：胡予，电子信箱：hu.yu@
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NMDA受体可减轻由于谷氨酸能系统过度兴奋而导致的神 经元损伤 [8]。此类药物的代表是美金刚 （Akatinol Memantine），它也是首个经FDA批准被应用于中度和重度阿尔茨 海默症的临床治疗中的药物[8]。其主要的不良反应是思维混 乱、眩晕等。最新研究认为，美金刚和多奈哌齐的联合治疗 是AD最有效的治疗方法[9]。
抗剂，IIb 期临床试验显示可延缓轻度 AD 患者认知功能恶 化 ， 正 根 据 FDA 的 方 案 评 估 进 行 III 期 注 册 研 究 计 划 （STEADFAST）[17]。 2.3 抗 Aβ 的免疫治疗 抗 Aβ 单克隆抗体（mABs）作用 于神经元外，直接改善微环境毒性。然而，Aβ 与 AD 的认 知功能衰退无关，这也可以解释为什么 mABs 迄今并未获 得成功[18]。 2.3.1 主动免疫治疗 抗 Aβ42 疫苗可阻止新的淀粉样斑 块形成，并能消除已有斑块。ACC-001 疫苗在 2014 年Ⅱ期 临床试验中因严重的自身免疫相关的不良反应而被中止 [19]。目前处于Ⅱ期临床试验阶段的 CAD106 耐受性较好，约 有 75%的患者具有抗体产生的免疫应答[10]。 2.3.2 被动免疫治疗 Gantenerumab 是第一个抗 Aβ42 单 克隆抗体，能够诱导 AD 患者的 Aβ 沉积减少。但Ⅲ期临床 试验结果未见差异而已终止[20]。
2 抗 Aβ 途径药物
2.1 抑制 Aβ 生成 Aβ 主要是由 β 分泌酶和 γ 分泌酶 剪切淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）而产 生[10]。因此，γ 分泌酶抑制剂可选择性抑制 Aβ 的产生，如 Semagacestat，过去数年曾被寄予厚望，但研究显示可引起认 知功能恶化，并导致肝脾和皮肤损害，临床试验已被终止 。 [11]
老年医学与保健 2019 年第 25 卷第 2 期 Geriatr Health Care，2019，Vol.25.No.2
阿尔茨海默病的药物研究进展
吴克芬，胡予
复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032
阿 尔 茨 海 默 病（Alzheimer’sdisease，AD）是 老 年 痴 呆 症 的最常见原因，临床上主要表现为认知功能减退、记忆受 损。随着社会老龄化进展，AD 在全球的发病率持续上升[1]， 并成为继心血管疾病和肿瘤之后导致老年人死亡的第三大 病因[2]，给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。时至今 日，AD 的病因及其发病机制仍不明确。一般认为，脑内大量 β样淀粉酶蛋白（β-amyloid，Aβ）积聚形成的老年斑和 tau 蛋 白 过 度 磷 酸 化 形 成 的 神 经 原 纤 维 缠（neurofibrillary tangles，NFTs）是 AD 主要的病理特征[3]。目前临床上用于治 疗 AD 的药物主要有两类：胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors，ChEIs）和 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受体拮抗剂。但是，这两类药物只能暂时改 善 AD 患者部分认知、精神行为症状，却无法从根本上阻止 疾病的进程。这也为当前的新药研发提供了新的方向，即主 要针对 AD 发病的各个环节[4]。下面就 AD 的药物研发进展 综述如下。
糖基化终产物受体（RAGE）是多配体受体，以高亲和力 结合 Aβ 并促进 Aβ 进入中枢神经系统，Aβ 在血脑屏障 处与 RAGE 结合，并导致炎症和神经元死亡增加。Azeliragon （TTP488），是一种糖基化终末产物受体（RAGE）的小分子拮
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还有一种选择性减少 Aβ42 合成的药物，又称为 SALA （selective Aβ42-lowering agents）。 如 Tarenflurbil， 可 对 γ-secretase 进行变构调节，使 Aβ42 的合成能够被 Aβ38 的合成取代，显著降低神经毒性。多个Ⅱ、Ⅲ期临床试验结 果各不相同。由于 Tarenflurbil 不易通过血脑屏障，有研究者 通过纳米颗粒载体、采用鼻吸入方式改善该药在脑组织的 渗透性[14]。 2.2 阻止淀粉样蛋白聚集 研究中的药物有 Tramiprosate， 它可结合 Aβ42，阻止其聚集[15]，缓解 AD 患者认知功能下 降。但同时也存在治疗缺陷：诱导海马体积损失和记忆功能 进一步下降，并使携带 APOE4 等位基因患者大脑认知功能 减退。针对 Tramiprosate 的不足，其前体分子药物 ALZ-801 正在研发当中，现有数据显示其可改善 AD 患者的认知功 能，并具有较高的安全性和耐受性[16]。