阿尔茨海默病 疾病 网络研究进展
周文 霞
军事医学科学院毒物药物研究所
血管紧张素 Ⅳ在认 知功能 中的作用意义
张颖 冬
南京医科大学附属南京医院／ 南京市第一医院 随着对脑内肾素一 血管紧张素系统 （ Ｒ Ａ Ｓ ）的认识深入 ，诸多证据提示血管 紧张素 Ⅳ （ Ａ ｎ ｇ １ Ｖ ）作为脑 内 Ｒ Ａ Ｓ的重要成分 ，能提升或改善正常动物和认知缺损动物模型的学习记忆能力 。
一
、 Βιβλιοθήκη 曙Ⅳ及 其 受体 ￣ ｎ ｇ Ｉ Ｖ 合成途径如下：血管紧张素原在 肾素的作用下转化为血管紧张素Ｉ ’再经血管紧张素转化 酶 （ 等系列酶的作用下转化为血管紧张素Ⅱ 、血管紧张素Ⅲ，后者再生成六肽的 ｈ ￣ ｇ ｖ。 ｉ
２ 的表达均显著下降，我们推测 Ｉ ｎ ｓ Ｒ可能是纤维化 Ａ 的一个结合位点 ，纤维化 Ａ 可能通过 改变 Ｉ ｎ ｓ Ｒ的空间构象进而 自 起始受体阶段对胰岛素信号转导通路进行 阻断。而 Ｉ ｎ ｓ Ｒ及 Ｉ Ｒ Ｓ － １ 表达
的下降可能与 ￣ １ － ４ ｏ 诱导的细胞内 Ｃ ａ ＋＋失衡有关 ，而其表达下调将会影响对下游 Ｐ Ｉ ３ Ｋ － Ａ ｋ ｔ 途
径的激活作用，造成 Ｂ ｃ ｌ ＿ ２ 表达的降低 ，进而引起神经元的活性下降甚至凋亡。其他的有关研究也
显示 ，与非 ＡＤ患者相 比较 ，ＡＤ患者 海马组 织 Ａｋ ｔ ／ Ｐ ＫＢ 、Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ 、ｐ － Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ表达减 少 。
另外 ，胰岛素或 Ｉ Ｇ Ｆ还 可在激活 Ｐ Ｉ ３ Ｋ － Ａ ｋ ｔ ／ Ｐ Ｋ Ｂ信号途径后 ，通过抑制糖 原合成激酶一 ３ ａ （ ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ａ ｓ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ － ３ ，Ｇ Ｓ Ｋ － ３ ａ ）的活性而减少 Ａ 的合成，Ｇ Ｓ Ｋ 一 ３ ａ已被证实 可通过调 节 分泌酶的活性而促进 Ａ 、Ａ ｐ 的合成 。有关研究证 明 Ｉ Ｄ Ｅ（ 胰岛素降解酶）参与 Ａ 的 降解 ，在调节胞外 Ａ Ｂ 水平过程中有着重要作用 ，而 Ｉ Ｄ Ｅ则可能受胰岛素信号系统调节 。
２ ０ １ ３年 第 三 十卷 第 二
在阿尔茨海默病 （ Ａ ｔ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ’ ｓ ｄ ｉ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）发病早期 ，发现患者体 内葡萄糖利用受损 、线粒 体功能紊乱、Ａ Ｔ Ｐ产量和能量储存减少，这些病理变化可以与神经元胰岛素受体脱敏有关 。Ａ Ｄ患 者中存在异常代谢和一些经典组织病理学上的变化可能是由于胰岛素水平和胰岛素受体减少有关。 我们的研究发现：ＯＴ ２ Ｄ Ｍ 可导致中老年人群认知功能损害 ，记忆、执行功能和视空间结构功能损 害更加明显；②教育程度低下、血糖控制不佳、胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱与 ２ 型糖尿病认知障碍 密切相关；③血清 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 水平下降是 ２ 型糖尿病患者认知功能下降的一个危险因素。
近年来 ，胰岛素信号转导通路 障碍与 Ａ Ｄ之间的关系被愈来愈多的关注 ，Ｈｏ ｙ ｅ ｒ 提出了散发 性Ａ Ｄ是 “ 脑型 Ｎ Ｉ Ｄ Ｄ Ｍ （ 非胰岛素依赖性糖尿病 ） ”的假说 ，而恰恰在所有 Ａ Ｄ病例 中仅有一
小部分 （ 大约 ５ ～１ Ｏ ）的病人是由于基 因突变所致 ，而大部分病人是散发的。 ・‘ 我们既往的研究也发现 ，纤维化 １ — ４ ０ 干预后的胆碱能神经元 Ｉ ｎ ｓ Ｒ 、Ｉ Ｒ Ｓ － １ 、Ａ － ｋ ｔ ／ Ｐ Ｋ Ｂ及 Ｂ ｃ ｌ －