亚硝基脲类 卡莫司汀 Carmustine
O ClH2CH2C H N C N NO CH2CH2Cl
【化学名】1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。
又名卡氮芥，简称BCNU。
【性
状】无色结晶性粉末，不溶于水，其注射
液为聚乙二醇的灭菌液。
【结构特点】是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-
450转化为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能
二、抗肿瘤药的分类 根据作用周期或时相分
周期非特异性药物
对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。
周期特异性药物
能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的
肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S
期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。
CCSA
抗代 谢药 S期 G1期
RNA tRNA, mRNA, rRNA
蛋白质
酶 微管
叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成
MTX
FH4
DHFR F FH2 FH4 + 一碳单位
脱氧胸苷酸合成酶
dTMP
DHFR：二氢叶酸还原酶 5-FU
dUMP
阿糖胞苷 （cytarabine,Ara-C）
脱氧胞苷 激酶催化
二或三 磷酸胞苷 DNA分子中
抑制
模块九 抗肿瘤和免疫调节剂
抗肿瘤和免疫调节剂
知 识 目 标
能 力 目 标
掌握烷化剂、抗代谢药的类型及典型药物的化学结构、 理化性质、作用特点及共同的不良反应。熟悉抗恶性 肿瘤药烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系，熟 悉免疫抑制药和免疫调节药的主要作用和应用。了解 学习目标 抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性。了解常 用药物的剂型及规格。
氮甲 Formylmerphalan
ClH2CH2C N ClH2CH2C CH2 CH COOH NHCHO
又名甲酰溶肉瘤素
【性 状】白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。 遇光易变成红色。 【旋光性】分子中含有一个手性碳原子，药用品是消旋体。 【结构特点】是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物 【鉴 【作 别】在碱性液中可水解，产生α-氨基酸的结构，与茚三 用】对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、 酮盐酸液共热可呈紫红色。 恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低于美法伦，可口服，而 美法伦必须注射给药。
4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二
S DNA合成期
分裂前期
G2
M 分裂期
G1 合成前期
G0 静止期
无增殖力细胞
相关链接
细 胞 增 殖 动 力 学
（二）抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸的生物合成。
2.直接影响DNA的结构与功能
3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能： 5.调节体内激素平衡
和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。
S N P N N N
O P N N
【稳定性】酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很不稳定， 可分解放出氮气和二氧化碳。 【作 用】由于β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血
脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。
【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒 毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头
颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于
器官移植和自身免疫性疾病的治疗。
氟尿嘧啶（fluorouracil）
O HN O N H F
【化学名】为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮， 又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU 【性 状】本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 酸和氢氧化钠中溶解。
如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为
载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作 用。

应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高， 毒性低。
盐酸氮芥
H3C
【性
N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
HCl
【化学名】N-甲基-N-（2-氯 乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。
DNA多聚 酶活性 干扰复制
阿糖胞苷
掺入
影响DNA 合成
细胞死亡
【临床应用】 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 【不良反应】 骨髓抑制和胃肠道反应
二、干扰蛋白质合成的药物 长春碱类
长 春 花
【作用机制】 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂
停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RN
氟尿嘧啶
【稳定性】本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫 酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方 中不应加入亚硫酸氢钠。 【鉴 别】本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。
氟尿嘧啶
【作用ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ制】
氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制 脱氧胸苷酸合成酶 影响DNA合成 阻止 脱氧尿苷酸 甲基化 脱氧胸苷酸
长春碱类 G2期
M期
无增殖 能力
死亡 G0期
CCNSA
细胞增殖周期
烷化剂、抗癌 抗生素、铂类
根据药物化学结构和来源分
1.
烷化剂：氮芥，环磷酰胺
2.
抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素
抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱
3.
4. 5. 6.
激素类药：地塞米松，他莫昔芬
【作用】
酶催化 巯嘌呤 嘌呤前体 硫代肌苷酸 肌苷酸 腺核苷酸
*
*
鸟核苷酸
（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）
对S期最显著；对G1期有延缓作用
【临床】主要用于急性淋巴细胞白血病的维持
治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 【不良反应】骨髓抑制、消化道黏膜损害。
嘌呤合成 6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化
急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。
恶性淋巴瘤 【不良反应】 骨髓抑制消化道反应、脱发
L-门冬酰胺酶 （asparaginase）
【机制】可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到
供应，生长受抑制。 【临床应用】 急性淋巴细胞性白血病 【不良反应】 消化道反应、过敏反应
三、直接破坏DNA结构与功能的药物 氮芥（chlormethine）
NH2 N H 2N N N CH2 N CH3 N CONH CH CH2CH2COOH COOH
【性
状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不
溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。 【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。
【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢， 抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药
状】为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，易溶
于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀性，因此作为注射液只能用于静 脉注射，并防止其漏至静脉外。 【鉴 别】本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热，再加稀
盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘的黄色不褪。
【作 用】最早使用于临床的抗癌药，主要用于治疗淋巴癌和何 杰金病。本品的最大缺点是只对淋巴瘤有效，且不能口服，选 择性差，毒性大。
其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素
嘌呤 巯嘌呤 甲氨蝶呤
阿糖胞苷 放线菌D
阿霉素,柔红霉素
嘧啶
核苷酸 氟尿嘧啶 羟基脲
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
脱氧核苷酸
DNA
RNA
博莱霉素 喜树碱
三尖杉酯碱 微管 长春碱类 紫杉醇
L-门东酰胺酶 酶
蛋白
按生物化学机制分
• 干扰核酸生物合成的药物 • 直接影响DNA结构和功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成 • 干扰蛋白质合成与功能
能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该 类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。 能分辨常用抗恶性肿瘤药的主要作用环节。能阅读常 用抗恶性肿瘤药的处方。能解释主要免疫抑制药和免 疫调节药的临床应用。
素 质 目 标
通过理论学习，联系处方案例中的不合理配伍，激 发学生的求知欲。增强学生学习和解决实际问题的 热情。通过学习深刻认识到作为一名医学生所应具 有的职业道德和责任感。
基本结构与结构类型
R R CH2CH2Cl N CH2CH2Cl N CH CH Cl 2 2 CH CH Cl
2 2
载体部分
脂 肪 氮 芥 芳 香 氮 芥 氨 基 酸 氮 芥 杂 环 氮 芥
烷基化部分
甾 体 氮 芥 芥
拓展提高
氮芥类药物的设计

氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载 体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药 物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高 选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
一、抗肿瘤药作用机制
（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制
肿瘤细胞的特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而
与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从
而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限
增殖状态。
GF (growth fraction)
肿瘤细胞的组成： 生长比率:
增殖细胞群在全细胞群 中的比率。 1.增殖细胞群---治疗靶向
A多聚酶，对G1期也有作用。 【应用】 长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌 长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等
长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等
【不良反应】 骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。