药物化学的任务：
①为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学”
②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”
③寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。 “新药设计”
创新药→生产化学药物→临床用药研究
第二部分 药物发展简史
药物发展简史
18001860
远古1800
天然产物时期
什么是酯键，羧基呢，醇羟基,酚羟 基呢？
RCOOR，-COOH-，-OH
酯遇水会生成什么呢？
H 酸
醚 R-O-R
CH3CH2-OCH2CH3
酰 胺 CONH
酯 R COOR 醚 ROR 容易发生水解
OCOCH3 COO
NHCOCH3 OH
NHCOCH3
第一部分 药物概述
案例4-1
1908年的诺贝尔生理或医学奖
Paul Ehrlich（1854-1915）：德国血液学家和免疫学家，化学疗 法的奠基人之一。他提出了受体（Receptor）假说，并根据特殊 亲和性提出了“魔弹”（Magic Bullet）概念，即化合物对引起疾 病的微生物有专一性作用，能发现病原体并摧毁，但对病人其它器 官无伤害，此即化学疗法（Chemotherapy）的起源。根据魔弹 思想，他发展出世界上第一种化疗药物，即洒尔佛散（Salvarsan ，606），为治疗梅毒的特效药。
抗抑郁药 Prozac 止吐药 medical marijuana 抗组胺药 Allegra 抗炎药 Vioxx 抗疟疾药 quinine 抗寄生虫药 ivermectin 抗帕金森氏症药 L-dopa 抗精神病药 Thorazine
1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合 作，重新研究青霉素的性质、分离和化学结构，终于解决了青霉素 不能浓缩的问题。
时值第二次世界大战，青霉素的研制和生产转移到了美国。1941年， 青霉素开始投入大批量生产，因此拯救了千百万伤病员，成为二战 中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。这一造福人类的贡献使弗 莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学质的不同，药物可以分为三类：
来源于植物
天然药物或中药
来源于矿物 来源于动物
化学药物
采用化学合成手段得到的药物，
基因工程药物 现已成为临床应用药物的主要来源，
也是药物化学研究的主要内容。
位于天然药物和合成药物之间 的各种发酵产物和遗传工程产物
（如基因重组胰岛素）
1998 年 美 国 FDA 批 准 其 作 为 抗 炎 药 （ 商 标 名 Thalomid），但被严格限制使用。最近又陆续 发现其具有抗血管增生、免疫调节、抗癌等作用。
SAFETY'S CHAMPION In the 1960s, Kelsey prevented the marketing of thalidomide in the U.S. through her insistence on credible proof of its safety.
古代中国：从“神农尝百草”传说到明朝李时珍《本草纲目》 为天然药物之集大成。
天然产物有效成分提取时期（1800-1860）
特点：从天然产物中提取了大量有效成分，主要为生物碱 （Alkaloids）。但刚开始时没有阐明结构，第一个被确定结构的 是毒芹碱（Schiff, 1870年）。 1803年法国药剂师 Derosne 的那可丁（Narcotine）； 1805年德国药物学家 Serturner 的吗啡（Morphine）； 1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱（Strychnine）； 1819年分离得到咖啡因（Caffenine）； 1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁（Quinine）；等等。
药物发展的理性化的时代（2000－）
本世纪初人类基因组计划（Human Genome Project）的完成， 标志着后基因组时代的到来。
特点：生命科学的迅速发展，包括功能基因组学、蛋白质组学、 化学生物学等，将使更多的药物作用靶标被发现；大规模、自动 化、理性化手段将成为常规的药物发现方法；计算机技术将渗透 到药物研发的各个阶段；同时新方法、新技术还将不断涌现，使 得药物研发的周期变得更短，费用更低。
1998年美国FDA批准阿司匹林用于预防心脏病。医生 推荐：一天一片Aspirin，可降低心脏病风险。
抗菌药与抗生素时期（1930－1970）
1932年Domagk发现首个磺胺类（Sulfoamides）抗菌药物 百浪多息（Prontosil），从而开创了抗微生物化学疗法新纪 元。Domagk因之获得1939年诺贝尔生理或医学奖。
某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象， 经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的 阿司匹林片已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。
问题：
1．阿司匹林原料药呈什么状态？
2．根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位以及发生何种 变质反应？
COOH O C O CH3
酯键易水解，生成水杨酸和醋酸 水杨酸易氧化，且与FeCl3生成紫堇色配位化合物
化学药物
从天然矿物，动植物中提取的有效成分以及经化学 合成或生物合成制得的药物
天然药物
化学药物
药事管理学
药物代谢动力学 药理学
毒理学 生物化学 药物分析 药剂学
化学
药物化学
生命科学
（医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）
古人为我们留下许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：
古 希 腊 、 古 罗 马 ： Hippocrates 为 “ 医 学 之 父 ” ， Dioscorides 《药物论》 （De Materia Medica）是欧 洲1600年间药物学基础。
希波克拉底
迪奥斯科里斯
《药物论》
天然产物时期（远古－1800）
药物化学——药物化学是研究化学药物的化学结构、 制备方法、理化性质、构效关系、作用机理、体内 代谢以及寻找新药的一门学科。
特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。
2．药化的内容
化学药物
化学结构 制备方法 理化性质 构效关系 作用机理 体内代谢 寻找新药
COOH O C O CH3
阿司匹林
阿司匹林结构与性质：P30
LIFE SAVER
During World War II, penicillin was used to combat infections in soldiers.
青霉素－第一个抗生素
1928年，英国细菌学家弗莱明（A. Fleming）在实验室中的无意发 现；1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。
天然产物有效成分提取时期
18601930
合成药物发展时期
19301970
抗菌药与抗生素时期
19702000
2000-
后基因组时代
药物分子设计时期
天然产物时期（远古－1800）
特点：来自大自然，主要为天然植物的草、叶、根、茎、皮 等，也有动物的甲壳、脏器和分泌物等，还有少量矿物，都 是人类长期与疾病作斗争的经验结晶。
3．阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？
4．阿司匹林片剂为何发黄？
5．阿司匹林变质后对人体有什么危害？ 6：它的临床应用有哪些？
COOH
OCOCH3
形形色色的药物
治疗如消炎、镇痛；
诊断疾病
药物的 用途
调节如延缓衰老
预防疾病－即疫苗
药物概念
对疾病具有预防、缓解、治疗和诊断作用或用以 调节机体生理功能的物质
1874年水杨酸在德国生产，用于镇痛。1897年Bayer 公司化学家Felix Hoffman首次合成了纯净的乙酰水杨 酸 。 1899 年 Bayer 公 司 将 其 上 市 ， 取 名 为 阿 司 匹 林 （Aspirin），成为第一个畅销药物。
1915年，阿司匹林成为非处方药。
1971年John Vane发现阿司匹林能抑制前列腺素的合 成，首次阐明其作用机理，Vane因此获得1982年诺 贝尔生理或医学奖。
药物化学
Medicinal Chemistry
药学院
请问同学们还记得吗？
什么是卤族元素呢？碳碳双键 碳碳三键？
F，CL，Br I ▪
什么是苯环？
哪个是苯甲基，哪个是酚羟基
什么是邻位，对位，间位呢
什么是伯，仲，叔，季胺呢
胺是氨NH3的氢原子被烃基代替后的有机化合物。氨 分子中的一个、两个或三个氢原子被烃基取代而生成 的化合物，分别称为（伯胺）、（仲胺）和（叔胺）。 它们的通式为：RNH2——伯胺、R2NH——仲胺、 R3N——叔胺。NH4+，季胺。胺类广泛存在于生物 界，具有极重要的生理作用。因此，绝大多数药物都 含有胺的官能团——氨基。蛋白质、核酸、许多激素、 抗生素和生物碱，都含有氨基，是胺的复杂衍生物。
青蒿素－中药宝库中发掘的抗疟新药
（Artemisinin）
中国科学院上海药物所朱大元、顾浩明、李英等人成功 研制了抗疟新药蒿甲醚，该药克服了青蒿素的缺点，其 抗疟活性比青蒿素提高了六倍。
蒿甲醚是我国第一个被国际公认的首创新药，1997年被 收入世界药典。现已取代奎宁（Quinine）和其他抗疟药 物，被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。
青霉素是最早发现的抗生素，其发现是人类医学史上的一个里程碑。
沙利度胺
20世纪60年代 镇静药，缓解孕吐（反应停） 海豹儿 消旋化合物中的左旋对映异构体有致畸作用。
反应停－著名的悲剧药物
反应停（Thalidomide，又称沙利度胺），它造 成了二十世纪世界上最大的药物灾难。
该药1953年被合成，1957年10月被批准上市， 由原联邦德国的Chemie Grünenthal生产。至 该药于1961年11月27日撤离市场为止的4年间， 先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本等 28 个 国 家 ， 发 现 畸 形 胎 儿 12000 余 例 。 美 国 因 FDA官员Kelsey严格把关而躲过了灾难。