3. 腺苷受体拮抗剂

伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗药，能通过 改变神经元的活动而改善PD患者的运动功能，临床 用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。
4. 5-羟色胺激动剂

PD患者神经中枢会出现5-羟色胺引起的神经传递功 能不良。 代表药物沙立左坦为5-HA1A受体激动剂
5. 多巴胺再摄取抑制剂 ：代表药物为布地品
外周脱羧酶抑制剂
卡比多巴和苄丝肼是外围脱羧 酶抑制剂，不易进入中枢，他 们抑制外周多巴胺脱酸酶，阻 止左旋多巴在外周降解，使循 环中的左旋多巴的量增加 5~10倍， 促使多巴胺进入中 枢神经系统而发挥作用。 与左 旋多巴合用，既可减少其用量 ，又可降低对心血管系统的不 良反应。
HO COOH NH-NH2 H3C HO
多巴胺替代物

由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以 质子化形式存在，不能透过血-脑屏障进入 中枢，因此不能直接供药用。本类药代表 药物左旋多巴。
化学名：



1） 有一个手性中心，临床用L-左旋体。 用于帕 金森症的治疗。 2）本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被氧 化变色。注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐做抗氧化 剂。 3）左旋多巴在体内透过血-脑屏障进入脑中，经 代谢转化为多巴胺，发挥药效。 口服左旋多巴只 有不到1%能进入到中枢神经系统，因此多与外 周酶抑制剂药如卡比多巴和苄丝肼合用
F N H N 沙立佐坦 布地品 O N C(CH3)3
第二节 抗阿尔茨海默病药物

阿尔茨海默病（alzheimer`s disease, AD）是老 年痴呆的常见形式，是最常见的神经系统退行性疾 病。 其发病机制尚不完全清楚，胆碱能损伤学说和 β-淀粉样蛋白(Aβ) 异常沉积学说影响力最大。



H2 O
卡巴多卡
NH 2 HO O
H N
OH N H OH OH
苄丝肼
多巴胺D受体激动剂

多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺 受体，特别是选择性地激动D2受体，从而 发挥作用。 代表药物有溴隐亭，培高利特 ，阿扑吗啡，普拉克索和罗匹尼罗。
盐酸罗匹尼罗
H N O H3C H3C

N
HCl
化学名
美金刚
利鲁唑
其他药物Байду номын сангаас
1. 抗胆碱药（二线药物） 帕金森病是由于中枢的多巴胺和乙酰胆碱平 衡被打破所致。 抗胆碱药物常与左旋多巴 合用。合成的中枢性药有盐酸苯海索，环 丙定，比哌立登，苯扎托品。
N OH 盐酸苯海索
CH3 N
N
HCl
OH
环丙定
OH N
O CH3 SO3H
比哌立登
苯扎托品
2.抗抑郁药
H N NH2 NH2
N CH3 CH3 阿米替林 苯乙肼 O O O H3C 异卡波肼 N N H H N C2H5 N O 反苯环丙胺
CH3 N CH C H
OCH3 OCH3
N N C2H5
伊曲茶碱


阿米替林对帕金森病的治疗作用与抗胆碱有关，也可 能抑制儿茶酚胺的再摄取有关 苯乙肼，反苯环丙胺，异卡波肼为单胺氧化酶-A抑 制药
合成路线
O N H L-(+)-酒石酸 H2N S B2H6 H2N S N H N CH3 O CH3 (1) Br S (2) H N 2 N NH2 (CH3CH2CO)2O NH2 H2N S N H N O CH3 HBr H2N S NH2 N
N H2N S N H
O CH3
其他酶抑制剂

发病机制： 纹状体中的多巴胺合成减少，含 量下降，使多巴胺与乙酰胆碱平衡破坏， 导致肌张力亢进等运动障碍。 此外，患者 脑内其他神经递质如去甲状腺素，5-羟色 胺， γ-氨基丁酸等也与PD有关。

多巴胺在体内生物合成和代谢途径
NH2 COOH TH HO OH L- 酪氨酸 OH L- 多巴 DBH NH 2 COMT H3 CO OH HO OH 多巴胺 AD,MAO HO OH 3,4- 二羟基苯乙酸 COOH COMT H 3CO OH 3-甲氧基-4-羟基苯乙 酸 3- 甲氧基酪胺 COOH HO OH 去甲肾上腺素 NH 2 NH2 COOH HO NH 2
2
NHCOCH3
. HCl H3C CH3 盐酸美金刚
H3CO N H 美拉托宁
本章重点



１. 抗帕金森病药物分类及其代表性药物结构，理 化性质及代谢特点 ２. 帕金森症的发病机制，代表药物的作用机制 ３. 抗阿尔茨海默病药物的分类及其代表性结构， 作用机制 ４. 普拉克索，罗匹尼罗，盐酸多奈哌齐，利凡斯 的明的合成方法
第七章 神经退行性疾病治疗药物
Drug for Neurodegenerarion Disease
前言

神经退行性疾病是一组以原发性神经元变 性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主 要包括帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩 侧索硬化症等。
第一节 抗帕金森病药
简介： 1. 帕金森病（parkison’s disease, PD) 又称震 颤麻痹，是一种多发于老年人的慢性，进行性 神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征 ：静止性震颤，肌肉强直和运动缓慢，并伴有 知觉，识别和记忆障碍。
他克林
石杉碱甲
氢溴酸加兰他敏


（4）盐酸多奈哌齐：
化学名：化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲 基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性 ，可逆的乙酰胆碱酶抑制剂。 合成路线：
O H3CO + H3CO O Pd/C, H2 HCl H3CO N H3CO . HCl OHC N NaOCH3 H3CO N H3CO O




（5）利凡斯的明
化学名：化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲胺基
）乙基]氨基甲酸苯酯 本品为氨基甲酸酯类化合物。结构与乙酰胆碱类似 利凡斯的明不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内 丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性， 而对纹状体和心脏中的 丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻中度早老年痴呆症患者耐受 性较好。



（1）他克林：可逆的乙酰胆碱酶抑制剂，第一个 AD治疗药物，毒性大。 （2）石杉碱甲：我国科学家从石杉属植物中分离得 到的生物碱，为高效， 高选择性的乙酰胆碱酶抑制 剂。 （3）氢溴酸加兰他敏： 可逆的脑乙酰胆碱酯酶抑 制剂。 还可改善学习能力，记忆和认知能力。
HO NH2 H N N O NH2 N O O HBr

１. 单胺氧化酶－B(MAO-B)抑制剂。 如司来吉米（左旋体 ）雷沙吉兰（第二代） 2. 多巴胺- β-羟基化酶抑制药。 如镰孢菌素（强效抑制药） 3. 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制药。 如恩他卡朋， 托卡朋。
谷氨酸受体拮抗剂

美金刚和利鲁唑为谷氨酸受体拮抗药。
NH2 N H3C CH3 F3C NH2 O S
C 3 H7
CH3 C 6H 4SO2 Cl
O
N
C 3H 7
盐酸普拉克索
H3C H N S NH2 N 2HCl H2O


化学名： :(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙 氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物 普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择 性的作用于多巴胺Ｄ２受体，可以单独使 用治疗早期ＰＤ，也可与ＤＡ合用治疗晚 期症状。

间较短
强度中等
持续时
合成路线：
C6 H5 COCl O ZnCl2 Cl OCOPh (CH 2 )6 N4 AcOH OCOPh Cl CH3 NO2 OCOPh CH 3COCl NO 2 O2 S CH 3 O N H (CH 3CH2 CH2 )2 NH O N H 罗匹尼罗 FeCl3 N H Pd/C O N H H O 2 4 2 O N H CHO OH OCOPh
DC
TH ：酪氨酸羟化酶，DC ：芳香 L- 氨基酸脱羧酶，DBH：多巴胺 β -羟基化酶 COMT ：儿茶酚胺 -O- 甲基转移酶， MAO ：单胺氧化酶，AD：醛脱氢酶




抗帕金森病药物分类： 1）多巴胺替代物 2）外围脱羧酶抑制药 3）多巴胺释放药 4）多巴胺受体激动药 5）单胺氧化酶-B(MAO-B) 抑制药，儿茶 酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂 6）辅助治疗药（包括抗胆碱药，抗组胺药 和抗抑郁药）
（一）抑制Aβ形成和沉积的药物
β分泌酶抑制药的研究起步较晚，但由于其具有良 好的选择性，不易产生不良反应，目前已经成为Ａ Ｄ治疗药最为热门的领域。


（二）胆碱能系统改善药物 根据胆碱能损伤学说，胆碱能神经元的损 伤，脑内乙酰胆碱的运输，合成，释放， 摄取减少，是造成AD患者学习和记忆力衰 退的重要病因。 1. 乙酰胆碱酶抑制剂（AChEI）， 是目前 临床上主要用于治疗AD的药物，其疗效最 明确，应用最广泛， 代表药物有他克林， 石杉碱甲，氢溴酸加兰他敏，盐酸多奈哌 齐，利凡斯的明等。

合成路线：H C
3
CH3 N OH + Cl
O N CH3 NaH/THF CH3 H3C H3C N
CH3 O O
CH3 N CH3
H3C
1. D-DTTA H3C 2. NaOH/Et2O H3C N
CH3 O O
CH3 N CH3

2. 乙酰胆碱M1受体激动剂， 用毒蕈碱受 体激动药直接刺激突触后毒蕈碱受体，可 能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使 胆碱能系统的功能得到部分恢复。
S O O N 西维美林 N 占诺美林 S N N N HCl N CN 沙可美林 OCH3