丁苯酞的药理作用及临床疗效研究进展崔冰冰ꎬ尹㊀榕ꎬ刘天珍ꎬ马慧萍[基金项目]㊀国家自然科学基金面上项目(８１５７１８４７)[作者单位]㊀７５０００４银川宁夏医科大学药学院(崔冰冰)ꎻ７３００５０兰州ꎬ中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科(刘天珍㊁马慧萍)ꎬ神经内科(尹榕)[通讯作者]㊀马慧萍ꎬＥ￣ｍａｉｌ:１０２６５７３４１１＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀㊀[关键词]㊀卒中ꎻ丁苯酞ꎻ疗效ꎻ药理作用[中国图书资料分类号]㊀Ｒ７４３㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀[文章编号]㊀２０９５￣１４０Ｘ(２０１９)０６￣００１１￣０４[ＤＯＩ]㊀１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣１４０Ｘ.２０１９.０６.００３㊀㊀随着中国经济的发展和社会结构的改变ꎬ人口老龄化问题日趋严重ꎮ而脑卒中是老年人群常见疾病ꎬ并且具有高致死率㊁高复发率㊁高致残率的特点ꎬ已成为中国居民第１致死病因ꎮ缺血性卒中占全部脑卒中发病率的７０％ꎬ其中急性脑缺血引起的卒中ꎬ直接威胁着患者的生命ꎮ经国内外研究表明ꎬ缺血性脑损伤的病理机制非常复杂ꎬ有多个病理环节参与ꎬ目前没有治疗急性缺血性脑卒中(ＡＩＳ)的特效药物[１]ꎮ溶栓是治疗ＡＩＳ的有效手段ꎬ但受溶栓禁忌及 时间窗 等因素影响ꎬ使溶栓治疗具有一定的局限性ꎮ因而寻找最佳治疗药物对于ＡＩＳ患者至关重要ꎮ丁苯酞的化学名是消旋￣３￣正丁基苯酞ꎬ现有胶囊与注射剂２种剂型ꎮ丁苯酞是我国自主研发的一类新药ꎬ在治疗ＡＩＳ的过程中克服了溶栓治疗 时间窗 的局限性ꎬ治疗时间较宽ꎬ并且可以减少溶栓治疗带来的出血风险ꎻ另外ꎬ其脂溶性高ꎬ易于通过血脑屏障ꎬ直接作用于梗死部位ꎬ具有起效迅速和效果显著的特点ꎮ目前ꎬ丁苯酞已经成为治疗ＡＩＳ首选药物[２]ꎮ本文就丁苯酞的药理作用及治疗缺血性脑卒中的临床疗效研究进展予以综述ꎮ１㊀丁苯酞的药理作用１ １㊀抗血小板聚集与预防血栓形成㊀缺血性脑卒中发生时ꎬ血液处于高黏性㊁高聚集的状态ꎬ导致血栓形成㊁血小板功能异常亢进ꎮ因此ꎬ抗血栓治疗在防治缺血性脑卒中具有重要意义ꎮ彭英等[３]利用半体外血栓形成术及比浊法观察丁苯酞３种结构形式对大鼠体外血小板聚集形成的影响由强到弱的顺序为:ｌ￣丁苯酞>ｄｌ￣丁苯酞>ｄ￣丁苯酞ꎻ抗血栓能力由强到弱的顺序为:阿司匹林>ｌ￣丁苯酞>ｄｌ￣丁苯酞>ｄ￣丁苯酞ꎻ结果显示丁苯酞具有抗血小板聚集及预防血栓形成的作用ꎮ叶建琴[４]采集健康人肘静脉全血制备血小板ꎬ经ｌ￣丁苯酞和ｄｌ￣丁苯酞处理ꎬ之后加入血小板激动剂ꎬ观察血小板聚集情况ꎻ结果显示ｌ￣丁苯酞和ｄｌ￣丁苯酞可显著抑制由多种激动剂诱导的血小板活化ꎬ并且具有剂量依赖性ꎮ１ ２㊀抑制神经细胞凋亡㊀缺血性脑损伤中神经细胞凋亡主要由半胱氨酸－天冬氨酸蛋白酶(Ｃａｓｐａｓｅ)参与的级联反应ꎬＦａｓ和ＦａｓＬ以配体－受体的形式激活Ｃａｓｐａｓｅ的级联反应ꎻＢＮＩＰ３是一类促凋亡分子ꎬ能拮抗Ｂｃｌ￣２对线粒体途径细胞凋亡的抑制作用ꎬ启动Ｃａｓｐａｓｅ的级联反应ꎻＣａｓｐａｓｅ￣９是Ｃａｓｐａｓｅ级联反应的启动蛋白酶ꎬ通过一系列级联反应激活Ｃａｓｐａｓｅ￣３ꎬ引起细胞凋亡[５￣１０]ꎮ杨小霞等[１１]研究丁苯酞对大鼠脑缺血再灌注损伤Ｃａｓｐａｓｅ表达的影响发现ꎬ与模型组比较ꎬ丁苯酞组显著抑制Ｃａｓｐａｓｅ￣３和Ｃａｓｐａｓｅ￣９的表达ꎮ丁苯酞通过抑制Ｃａｓｐａｓｅ￣３和Ｃａｓｐａｓｅ￣９的表达而阻断Ｃａｓｐａｓｅ的级联反应ꎬ从而抑制神经细胞凋亡ꎮ李毓新和胡敏[１２]对丁苯酞氯化钠注射液干预大鼠脑缺血再灌注模型的研究结果显示ꎬ丁苯酞治疗组神经细胞凋亡数目显著低于模型组ꎬＦａｓ㊁ＦａｓＬ㊁ＢＮＩＰ３㊁Ｃａｓｐａｓｅ￣３㊁Ｃａｓｐａｓｅ￣９的蛋白表达量显著低于模型组ꎮ以上结果均表明通过丁苯酞的干预ꎬ能使神经细胞凋亡受到抑制ꎬ从而保护缺血性脑组织㊁发挥减轻脑损伤的作用ꎮ１ ３㊀抗自由基作用㊀自由基的形成不仅在短暂脑缺血引起的神经元损伤中起关键作用ꎬ而且也是持续性脑缺血引起的梗死区半暗带的主要原因[１３]ꎮ细胞自由基的形成与抵抗自由基的能力失衡导致氧化应激ꎬ氧化应激会导致细胞内活性氧和丙二醛的升高ꎬ抗自由基的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性下降ꎬ从而使细胞天然防御机制不能保护神经元免受氧化损伤ꎮ有研究发现ꎬ丁苯酞干预的缺血再灌注损伤大鼠模型活性氧和丙二醛的含量显著低于未处理模型ꎬ过氧化氢酶和超氧化物歧化酶显著高于未处理模型ꎬ故丁苯酞能通过提高抗自由基过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的水平抑制细胞氧化应激带来的缺血再灌注损伤[１２]ꎮ郭自清等[１４]通过研究发现ꎬ与对照组相比ꎬ丁苯酞治疗组急性脑梗死患者的活性氧显著降低ꎬ抗氧化能力水平明显升高ꎬ美国国立卫生研究院卒中量表(ＮＩＨＳＳ)评分显著降低ꎮ说明丁苯酞可通过减少活性氧ꎬ提高机体总抗氧化能力ꎬ最终使急性脑梗死患者神经功能缺损情况得到改善ꎮ１ ４㊀改善颅内侧支循环㊀相关研究发现ꎬ在急性脑梗死治疗过程中脑动脉侧支循环是责任血管成功再通和缺血脑组织成功再灌注的关键[１５￣１６]ꎮ刘信东等[１７]对急性脑梗死患者进行颅内血管评估发现ꎬ丁苯酞治疗组较对照组颅内血流速度明显增快ꎬ侧支开放数量以及侧支循环分级显著增高ꎮ另有文献报道ꎬ超早期使用丁苯酞治疗急性脑梗死患者的大脑中动脉流速显著增快ꎬ大脑前动脉和大脑后动脉流速显著减慢[１８]ꎮ在关于基底节区脑梗死患者中使用丁苯酞也能够提高侧支循环建立率[１９]ꎮ以上各项研究均表明丁苯酞能改善脑组织的侧支循环ꎬ缓解脑梗死症状ꎬ取得了良好的临床疗效ꎮ１ ５㊀其他药理作用㊀目前其他相关研究报道发现ꎬ丁苯酞还有改善微循环㊁保护线粒体㊁改善能量代谢㊁抑制神经炎症等药理作用[２０￣２２]ꎮ丁苯酞药理作用复杂ꎬ能通过发挥多种药理作用ꎬ缩小脑梗死面积ꎬ改善缺血区半暗带血液循环ꎬ最大程度减轻神经功能损伤[２]ꎮ２㊀丁苯酞治疗ＡＩＳ的效果及安全性２ １㊀丁苯酞单药治疗㊀经过多年的动物㊁细胞㊁分子生物以及临床研究ꎬ丁苯酞治疗ＡＩＳ具有良好的疗效ꎬ目前已经成为我国治疗ＡＩＳ的首选药物ꎮＸｕｅ等[２３]将１２ｈ内的ＡＩＳ患者分为丁苯酞组㊁脑活素组和安慰剂组ꎬ研究结果发现ꎬ丁苯酞组治疗后２１ｄ的ＮＩＨＳＳ评分显著低于脑活素组ꎬ且３组不良反应发生率未见明显差异ꎻ说明接受丁苯酞治疗的患者更有可能获得有利的结果ꎬ并且具有良好的安全性ꎮＣｕｉ等[２４]研究显示ꎬ对ＡＩＳ患者治疗分２个阶段ꎬ其中Ａ１组给予丁苯酞氯化钠注射液１４ｄ＋丁苯酞软胶囊７６ｄꎬＡ２组给予丁苯酞氯化钠注射液１４ｄ＋阿司匹林７６ｄꎬＢ组给予奥扎格雷１４ｄ＋阿司匹林７６ｄ治疗ꎬＡ１组与Ｂ组改良Ｒａｎｋｉｎ量表评分比较差异显示极为显著ꎬＡ２组与Ｂ组改良Ｒａｎｋｉｎ量表评分比较显示无差异ꎬ且３组间不良反应发生率无统计学意义ꎮ此外ꎬ近年有多篇报道同样显示ꎬ丁苯酞对ＡＩＳ的治疗具有良好临床效果和安全性ꎬ并且可增加循环内皮祖细胞数量以及迁移能力ꎬ进而刺激脑组织缺血半暗区血管生成ꎬ增加脑组织缺血半暗区微循环和血流量ꎬ以达到减少梗死面积和改善神经缺损的目的[２５￣２８]ꎮ２ ２㊀丁苯酞联合治疗２ ２ １㊀丁苯酞注射液联合复方丹参注射液:王红[２９]研究同样发现ꎬ丁苯酞注射液联合复方丹参注射液治疗ＡＩＳ患者的ＮＩＨＳＳ评分显著低于单一丁苯酞组ꎮ张文超[３０]对ＡＩＳ患者给予方丹参注射液和丁苯酞注射液联合用药与单一用药的研究结果表明ꎬ联合组的治疗总有效率(９０.９１％)显著大于单一用药组(７４.０７％)ꎬ且差异具有统计学意义ꎮ另外还有大量学者的研究显示ꎬ丁苯酞注射液联合复方丹参注射液对于提高ＡＩＳ患者临床治疗效果更佳ꎬ还能改善老年ＡＩＳ患者神经功能损伤㊁降低并发症发生率以及减少住院时间[３１￣３４]ꎮ２ ２ ２㊀丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓:李敏[３５]在研究中共收录１８６例ＡＩＳ患者ꎬ分为对照组除基础治疗外加用丁苯酞ꎬ治疗组在对照组基础上加阿替普酶ꎬ比较２组治疗前及治疗后１４ｄ的ＮＩＨＳＳ评分㊁治疗总有效率ꎬ发现治疗组较对照组ＮＩＨＳＳ评分显著降低ꎬ治疗总有效率显著升高ꎮ褚洪高等[３６]通过比较观察组(丁苯酞联合阿替普酶)与对照组(丁苯酞)的ＮＩＨＳＳ评分㊁血清应激因子水平㊁临床疗效以及不良反应发现ꎬ观察组显著降低了急性脑梗死患者的ＮＩＨＳＳ评分和血清应激因子表达水平ꎬ显著提高了治疗总有效率ꎬ且２组间的不良反应发生率比较无明显差异ꎮ以上研究结果均表明ꎬ阿替普酶静脉溶栓与丁苯酞注射液联合使用ꎬ不仅可使治疗 时间窗 延长ꎬ并且可发挥丁苯酞重建微循环作用ꎬ最终提高脑缺血区灌注ꎬ加速梗死部位再通ꎬ改善患者神经功能损伤ꎮ２ ２ ３㊀丁苯酞注射液联合依达拉奉注射液:李萍和李向荣[３７]将收录的１２０例急性脑梗死患者分为对照组除基础治疗外加用丁苯酞ꎬ观察组在对照组基础上加用依达拉奉ꎬ观察比较２组临床疗效及血管内皮生长因子㊁基质金属蛋白酶㊁内皮祖细胞水平ꎬ结果显示ꎬ观察组日常生活活动能力㊁血管内皮生长因子㊁内皮祖细胞水平显著高于对照组ꎬ神经功能损伤程度评分㊁基质金属蛋白酶显著低于对照组ꎮ另有文献报道ꎬ丁苯酞与依达拉奉联合使用不仅可以改善ＡＩＳ患者的神经功能损伤ꎬ更能抑制炎性因子水平ꎬ显著提高临床疗效ꎬ且安全性好[３８￣４０]ꎮ二者联合使用可升高血管内皮生长因子和内皮祖细胞水平ꎬ修复血管内皮细胞ꎬ促进血管新生ꎻ降低基质金属蛋白酶ꎬ降低患者的出血风险ꎻ更能使抗炎作用增强ꎮ３　结论㊀㊀ＡＩＳ严重威胁着人类的生命健康ꎮ丁苯酞不仅丰富了治疗脑缺血的药物ꎬ并且在临床中取得较好的治疗效果ꎮ虽然在诸多临床试验中发现与其他治疗药物组不良反应发生率比较无显著性差异ꎬ但是丁苯酞的不良反应发生率仍为２０％~２５％ꎮ王德仁等[４１]的ｍｅｔａ分析指出ꎬ丁苯酞的不良反应主要表现为丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高ꎬ其次被报道的不良反应包括胃肠道反应㊁心率减慢㊁梗死后出血㊁四肢乏力等ꎮ另有个例报道显示丁苯酞导致患者出现视幻觉[４２]ꎮ目前ꎬ如何降低丁苯酞的不良反应㊁提高治疗效果是临床应用过程中应该重点考虑的问题ꎮ丁苯酞主要受体内肝脏微粒体酶(ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ３Ａ５㊁ＣＹＰ２Ｅ１)代谢ꎬ其肝脏代谢能力是否受人群㊁种族㊁年龄的影响ꎬ从而使丁苯酞不良反应增多及疗效下降的报道尚且匮乏ꎬ可通过对丁苯酞药物基因组学的研究为其临床应用提供新思路[４３￣４４]ꎮ[参考文献][１]㊀杜冠华ꎬ张雯ꎬ杜立达ꎬ等.抗脑缺血药物研发现状分析与策略研究[Ｊ].神经药理学报ꎬ２０１８ꎬ８(１):１￣８. 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[２０]ＬｉｕＣＬꎬＬｉａｏＳＪꎬＺｅｎｇＪＳꎬｅｔａｌ.ｄｌ￣３ｎ￣ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓｓｔｒｏｋｅｖｉａｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓｉｎＲＨＲＳＰ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２００７ꎬ２６０(１￣２):１０６￣１１３. [２１]ＬｉａｏＳＪꎬＬｉｎＪＷꎬＰｅｉＺꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｗｉｔｈｄｌ￣３ｎ￣ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａｉｎＲＨＲＳＰ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２００９ꎬ１２８９:６９￣７８. 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