高催乳素瘤知识点
1.多巴胺受体(dopamine receptor，DAR)：是一条由7个疏水跨膜区域组成的多肽链，它不但能与鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)相偶联，也能抑制磷酸肌醇的产生，从而参与G蛋白对百日咳毒素敏感性的受体家族。

根据氨基酸序列和信号传导
偶联的不同，分为D1样受体和D2样受体两个家族，D1样受体包括D1和D5受体亚型，它们通过兴奋性腺苷酸G蛋(stimulating adenylate cyclase g protein，Gs)与腺苷酸环化酶正性偶联，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环化腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平升高；D2样受体包括D2、D3和D4受体亚型，它们通过抑制性腺苷酸G蛋白(inhibitory adenylate cyclase g protein，Gi／o)与腺苷酸环化酶负性偶联，抑制腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平降低。

目前认为多巴胺受体激动剂抑制PRL的分泌是由表达于正常泌乳素和垂体瘤细胞表面的D2多巴胺受体介导的.
2. 多巴胺受体激动剂治疗泌乳素腺瘤目前公认的是溴隐亭模式。

多巴胺受体激动剂，如溴隐亭结合到D：受体尤其是D：R亚型上引起以下改变：①数秒内，通过刺激细胞膜超极化引起K+传导增加，K+传导增加造成电压门控性ca通道关闭，导致细胞内游离ca“减少，而存储在囊泡内的泌乳素的释放与游离ca“明显相关，从而表现出泌乳素的释放减少；②数分钟至数小时内，多巴胺偶联到多巴胺受体后激活Gai和Gao蛋白亚型从而改变了腺苷酸环化酶活性，降低了cAMP水平并最终抑制了PKA活性，PKA最终通过磷酸化胞质和核蛋白使PRL基因表达降低一1；③数日内，抑制泌乳素瘤细胞增殖并缩小了细胞体积。

目前这一机制仍被讨论中需要进一步研究。

3.耐多巴胺受体激动剂性泌乳素腺瘤治疗方法之一:更换药物：①更换其他多巴胺受体激动剂如：对溴隐亭耐药者可更换为卡麦角林治疗，但是部分帕金森患者应尽量不使用高剂量卡麦角林以避免难治性心血管病。

②生长抑素受体激动剂：经证实垂体泌乳素腺瘤表达所有的生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)的5种亚型，尤其SSTR5在70％的垂体泌乳素腺瘤中占主导且有人证实其激活能抑制泌乳素分泌。

③雌激素拮抗剂：雌激素受体在男性约60％的泌乳素腺瘤，在67％～90％的女性泌乳素腺瘤表达，且雌激素能降低多巴胺激动剂能减少泌乳素细胞多巴胺D2受体数量的影响。

因此，理论上雌激素拮抗剂能减少多巴胺受体抵抗多巴胺的影响。

④替莫唑胺：有研究证实替莫唑胺被用来治疗卡麦角林抵抗的DARPS取得很好的效果，能较少肿瘤50％以上体积且部分患者泌乳素水平恢复正常。

但是需要更大样本来深入研究，替莫唑胺治疗DARPS似乎很有希望，值得深入研究。

4.催乳素的生理机能：催乳素的生理作用极为广泛复杂。

A.在人类主要是促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使乳腺细胞合成蛋白增多。

B.催乳素可影响性腺功能。

在男性，催乳素可增强Leydig细胞合成睾酮，在存在睾酮的情况下，催乳紊可促进前列腺及精囊生长；但慢性HPRL却可导致性功能低下、精子发生减少，出现阳痿和男性不育。

在女性，卵泡发育过程中卵泡液中催乳素水平变化明显；但HPRL不仅对下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体卵泡雌激素(FSH)、黄体生成紊(LH)的脉冲式分泌有抑制作用。

而且可直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或闭经。

C.另外，催乳素和自身免疫相关。

人类B、T淋巴细胞、脾细胞和自然杀伤细胞均有催乳素受体，催乳素与受体结合调节细胞功能.催乳素在渗透压调节上也有重要作用。

5. 催乳素的生理情况下的变化：
(1)昼夜变化：催乳素的分泌有昼夜节律，入睡后逐渐升高，早晨睡醒，前可达到24 h峰值，醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至1天中谷值。

(2)年龄和性别的变化：由于母体雌激素的影响，刚出生的婴儿血清催乳素水平高达4．55 nmoL／L左右，之后逐渐下降，到3个月龄时降至正常水平。

催乳素水平在青春期轻度上升至成人水平。

成年女性的血催乳素水平始终比同龄男性高。

妇女绝经后的18个月内，体内的催乳素水平逐渐下降50％，但接受雌激素补充治疗的妇女下降较缓慢。

在HPRL的妇女中，应用雌激素替代治疗不引起催乳素水平的改变。

老年男性与年轻人相比，平均血清催乳素水平约下降50％。

(3)月经周期中的变化：催乳素水平随月经周期变化不明显，一些妇女在月经周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期水平降低。

排卵期的催乳素轻度升高可能引起某些妇女不孕。

(4)妊娠期的变化：妊娠期间雌激素水平升高刺激垂体催乳素细胞增殖和肥大，导致垂体增大及催乳素分泌增多。

在妊娠末期血清催乳素水平可上升10倍。

分娩后增大的垂体恢复正常大小，血清催乳素水平下降。

正常生理情况下，催乳素分泌细胞占腺垂体细胞的15％一20％，妊娠末期可增加到70％。

(5)产后催乳过程中的变化：若不哺乳，产后4周血清催乳素水平降至正常。

哺乳时乳头吸吮可触发垂体催乳素快速释放，产后4～6周内授乳妇女基础血清催乳素水平持续升高。

此后4～12周基础催乳素水平逐渐降至正常，随着每次哺乳发生的催乳素升高幅度逐渐减小。

产后3～6个月基础和哺乳刺激情况下，催乳素水平的下降主要是由于添加辅食导致的授乳减少。

如果坚持严格授乳，基础催乳素水平会持续升高，并有产后闭经。

健康的妇女，在非授乳状态下刺激乳房也可以导致催乳素水平上升。

(6)应激导致催乳素的变化：应激(如情绪紧张、寒冷、运动等)时垂体释放的应激激素包括：催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)和生长激素(GH)。

应激可以使得催乳素水平升高数倍，通常持续时间不到l h。

6. 2011年指南建议血清催乳素水平受其脉冲式分泌及昼夜醒睡的影响，采血应在一天最低谷的时相，即上午10一ll时为宜。

精神紧张、寒冷、剧烈运动等应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持续时间不会超过l h，因而采血前应嘱安静l h。

2016年指南测定血PRL水平时，采血有严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9~11时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。

7.2011年指南中中草药(尤其是具有安神、止惊作用的中草药)：六位地黄丸、安宫牛黄丸等也可导致高催乳素血症；2016年中没有写进。

8.2011年版中：
男性HPRL不育的相关治疗：
HPRL经药物治疗血催乳素水平降到正常后，男性下丘脑一垂体-性腺轴的功能异常一般可以恢复正常，勃起功能障碍和性欲低下明显改善，生精能力也逐渐恢复。

部分患者因垂体瘤压迫导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清催乳素水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，应该同时进行雄激素补充治疗以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复生育功能。

并减少多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神科药，胃复安，吗丁啉，舒必利等导致HPRL的药物。

9.在妊娠期，由于雌激素及孕激素浓度过高，与雌激素竞争乳腺细胞受体，抑制泌乳素的泌乳作用。

生产后，雌激素及孕激素浓度下降，泌乳素启动和维持泌乳作用。

在低浓度时，泌乳素对性激素有促进作用；而高浓度时是抑制作用。

10.有文献把垂体泌乳素瘤按肿瘤大小可分为三类：（１）肿瘤长径＜１０mm 称为微
腺瘤；（２）１０mm ≤肿瘤长径＜４０mm 称为大腺瘤；（３）肿瘤长径≥４０mm 称为巨大腺瘤。

而指南上没有这样分，只是分为两种。

按照肿瘤的生物学行为分为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤，大约１０％的垂体腺瘤会侵犯海绵窦，以泌乳素瘤与无功能肿瘤为多，特别是泌乳素瘤。