二、中药缓控释给药系统的 总体设计思路
中药的特点
多成分 多作用 多途径 多靶点 整合调节
中药缓控释制剂的主要研究内容
药材的前处理 有效成分的确定及其药代动力学研究 缓控释制剂处方设计 缓控释制剂的质量综合评价 缓控释制剂的释药机理研究
药材的前处理
炮制 提取 分离 纯化
主要有效成分的确定及其药代动力学研究
有效成分的药代动力学法
适用范围：本法适于化学成分比较明确的制剂，
与化学药物的药代动力学研究原理类似，常采用 分光光度法、色谱法等测定中药已知成分在血、 尿或其它组织的浓度，研究其在体内的吸收、分 布、排泄。
有效成分的药代动力学法
优点：快速、简单 缺点： 缺点：
中药成分复杂, 中药成分复杂,不同于结构明确、成分单一的化学药品，即使是单味中药也 是由多种成分组成的小复方，有效成分难以确定。 同一种有效成分在不同中药中所处环境不同，其药代动力学参数各异，有 人研究了牡丹皮和徐长卿中丹皮酚的药动学参数有显著差异。 同种中药中的不同种有效成分，由于结构不同, 同种中药中的不同种有效成分，由于结构不同,其药代动力学参数也不同。 单一成分与其在药材或复方中的药动学参数不同，有人证明黄连素单体与 黄连药材中黄连素的药代动力学参数有显著性差异。 所检测成分并非是该制剂的唯一有效成分，并不能代表整个制剂的药动学。
研究现状及发展趋势
到2003年经SFDA批准临床研究的缓控释新药有201个 2003年经SFDA批准临床研究的缓控释新药有201个
缓释剂189个 缓释剂189个 片剂110个 片剂110个 胶囊剂60个 胶囊剂60个 混悬剂1 混悬剂1个 微粒3 微粒3个 小丸5 小丸5个 其它剂型有8 其它剂型有8个
缓控释制剂处方设计
首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药 浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要 的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的原料，由于其纯 度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设 计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓 控释制剂研究无本质上的区别。
主要有效成分的确定
中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何 确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材 进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行 分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理 模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或 有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
缓控释给药系统
一、概 述
定义 特点 分类 研究现状及发展趋势
定
缓释制剂
指口服药物在规定溶 剂中，按要求缓慢地非恒 速释放，每日用药次数与 相应普通制剂比较至少减 少一次或用药的间隔时间 有所延长的制剂
义
控释制剂
指口服药物在规定溶 剂中，按要求缓慢地恒速 或接近恒速释放，并且每 日用药次数与相应的普通 制剂比较至少减少一次或 用药的间隔时间有所延长 的制剂
的药物的量和质不一定完全相同，同一种处理方法并非完全适于不同时间点的血 清样品，这种观点有待商榷。
中药缓释剂药动学研究存在的难点
中药有效成分含量低
服用后在体内经过一系列的变化（肝脏代谢、 酶、细菌的分解、与血红蛋白结合等），使有效成分浓度 进一步降低，由于缓释剂的释放是限速过程，有效成分一 旦释放，就很快在机体内发生各种变化，有时即使用灵敏 度高的仪器也难以检测出来。
缓控释制剂处方设计
然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原 料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其 形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控 释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控 释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中 间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试 验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进 行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。
由于有效成分药代动力学法与药理效应法各自存在着优缺点，目前, 由于有效成分药代动力学法与药理效应法各自存在着优缺点，目前, 中药缓释剂的动力学研究正在向着药代动力学（Pharmaxokinetics,PK） 中药缓释剂的动力学研究正在向着药代动力学（Pharmaxokinetics,PK） 药效动力学（Pharmacodynamics, PD）即PK-PD模型相结合的方向发 药效动力学（Pharmacodynamics, PD）即PK-PD模型相结合的方向发 展，考查药代动力学与药效动力学的相关性, 展，考查药代动力学与药效动力学的相关性, 从而更客观地反映制剂在体 内的动力学特征。
缓控释制剂质量综合评价
指标成分的确定
首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反 映该中药在制剂中的存在及程度 其次，该成分应具ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ稳定、可行的检测手段和方法 再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分
缓控释制剂质量综合评价
质量评价体系的建立
制剂学常规项目的检查 定性检查 指标成分的定量测定 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释 药的相关性测定 建立中药缓释制剂的指纹图谱
口服液体控释系统 脉冲式给药系统 自动反溃释药系统
研究现状及发展趋势
中药缓控释给药系统 必然性：目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑” 必然性：目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑”的阶
段，采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控 释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发 展的必然趋势，也是中药现代化的必然
可能性： 可能性：随着新型辅料的开发与应用，借助西药的缓控
释制剂的理论与制备技术，不断创新，采用多学科相互交 差、相互渗透，中药缓控释给药系统的理论和技术体系将 逐渐形成和完善。
研究现状及发展趋势
总的来说目前中药缓释、控释制剂研究比较多， 但批准上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中 研究较多的是外用剂型，如青藤碱贴片、复方养 阴生肌膜等。 随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外 用制剂（贴剂、膜剂、）向口服缓控释给药系统 （胶囊剂、片剂、微囊、微球等）发展；从单方 （如：雷公藤缓释片、正青风痛灵缓释片）向复 方（复方丹参缓释片）发展。
定
缓释给药系统（Sustained
Release Drug Delivery System SRDDS ） 是指药物在体内非恒速地 从制剂中缓慢地释放，从而延 长药物作用的一类给药体系， 对一个具体的品种可称为缓释 制剂
义
控释给药系统（Controlled
Release Drug Delivery System CRDDS） CRDDS） 是指药物以受控形式恒速 （零级或近似零级）从制剂中 释放到作用部位而发挥疗效的 一类给药体系，对一个具体的 品种可称为控释制剂
研究现状及发展趋势
国 外
口服缓控释制剂研 究开始时间 90年代上市品种 90年代上市品种 20世纪50年代末 20世纪50年代末
国
内
20世纪70年代末、 20世纪70年代末、 80年代初 80年代初 30余种 30余种
19类、200余种、 19类、200余种、 500个规格 500个规格
品种分布
心血管系统药物、 心血管类、呼吸系 利尿药、神经系统 统类及解热镇痛类 药物、呼吸系统药 药物 物
生物效应法
生物效应法的观察指标应是药物的主要作 用，尽可能与临床用药目的一致。
中药缓释剂药动学研究存在的难点
血样处理 有效成分含量低 指标成分的选择
中药缓释剂药动学研究存在的难点
血样的处理 药物成分从血样中的提取（分离、纯化、富集）是药动学（特别是用血药浓 度法研究）的首要步骤，血样处理方法的选择直接关系到测定结果的准确性。中 药是多成分的复杂体系，各成分的化学性质有较大的差异，如何将性质不同的化学 成分同时分离、富集是首先要解决的问题，对于中药缓释剂，在不同的时间，其释放
路
释药机理研究
物质基础清楚、作用机理明确、释药特性可控、 质量稳定、安全、有效的缓控释给药系统
三、中药缓控释制剂的 药代动力学研究
中药缓释剂药代动力学的研究方法及评价
有效成分的药代动力学法（体内药物浓度法） 有效成分的药代动力学法（体内药物浓度法）
生物效应法（药理效应法、药物累积法、 生物效应法（药理效应法、药物累积法、效量半 衰期法） 衰期法）
特 点
优 点 减少给药次数 血药浓度平稳 增加药物治疗的稳定性 避免某些药物对胃肠道的刺激性 降低了随机调节剂量的可行性 价格昂贵 缺 点
易产生体内药物蓄积
分 类
按释药方式 零级释药系统 自调式释药系统 按给药途径 口服缓控释给药系统 植入缓控释给药系统 按释药机理 骨架型缓、控释制剂 膜控型缓、控释制剂 渗透泵型缓、控释制剂 按直接供用的药剂形式 胶囊剂 片剂 丸剂 乳剂 一级释药系统 脉冲式释药系统 透皮缓控释给药系统 注射缓控释给药系统
中药缓释剂药动学研究存在的难点
指标成分的选择 中药成分复杂，各成分间相互影响，指标 的选择存在一定的难度。
中药缓释剂药代动力学研究发展趋势
PK-PD模型相结合 PK-PD模型相结合
有效成分有效成分-毒性成分药代动力学相结合
中药缓释剂药代动力学研究发展趋势
PK-PD模型相结合 PK-PD模型相结合
有效成分的药代动力学法
在中药缓释剂的药动学研究，观测指标的 选择应以该制剂的功能主治为指导，尽量多地 选用与功能主治直接相关的成分进行测定，以 便更客观地反映制剂的整体药动学过程。
生物效应法
适用范围： 适用范围：对于有效成分不明确、缺乏微量、定量检测方法的制剂 优点： 优点：符合中医药理论，体现了整体观念，从整体上反映该制剂的动 力学特征 缺点： 缺点： 生物个体差异大，测定方法准确度和精密度差，测定的参数具有 一定的表观性。 由于中药具有多作用的特点，实际上以某种药理效应强度为指标 也并非能反映该制剂的动力学特征，指标不同，所得药动学参数可有 较大差异。