载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
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（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
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一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
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2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
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3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效
物理化学 靶向制剂
磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感靶向制剂
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一、磁性靶向制剂 将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中 用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向 移动和定位集中 主要用作抗癌药物载体
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研究背景知识
动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小， 自觉症状改善等。
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三、药物大分子复合物 指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物 主要用于研究肿瘤靶向的研究
EPR效应 enhanced permeability and retention effect 肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞
留并蓄积于肿瘤组织的量增加
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四、 物理化学靶向制剂
1971年英国莱门(Rymen)等开始将脂质体用药物载体 市售脂质体：两性霉素B脂质体、紫杉醇脂质体、
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脂质体 以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材 具有类细胞膜结构 能被单核吞噬细胞系统吞噬 作为药物的载体 增加药物对淋巴组织的指向性 增加靶组织的滞留性
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2、脂质体的类型：根据结构
Unilamellar Multilamellar liposomes liposomes
0.13±0.06μm
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3、制备脂质体的材料
脂质体的膜材 磷脂 胆固醇
卵磷脂 脑磷脂 大豆磷脂 合成磷脂
DSPC DPPC DMPC DOTAP
形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身 也具有极为重要的生理功能，由它们所形成 的“人工生物膜”易被机体消化分解
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(四)脂质体结构原理 与由表面活性剂构成的胶团不同
小单室脂质体 0.02~0.08μm
大单室脂质体 0.1~1μm
SUV: small, unilamellar vesicles LUV: large, unilamellar vesicles
多室脂质体
1~5μm 15-30nm in diameter 100-200nm or larger
大多孔脂质体
三、主动靶向制剂
(一) 修饰的药物载体
修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
修饰的药物载体 前体药物 药物大分子复合物
长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰脂质体
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1 修饰的脂质体 长循环脂质体
long-circulating liposomes
脂质体表面经适当修饰后，可以避免单核-巨噬 细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间 如PEG修饰的脂质体
免疫脂质体 糖基修饰脂质体
在脂质体表面接上某种抗体，使其具有对靶 细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的 专一靶向性。
不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生 不同的分布 如带有半乳糖残基时，可被肝实质细胞所摄取 带有半甘糖残基时，可被K细胞所摄取 带有氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内
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2 修饰的纳米乳 布洛芬锌微乳 以磷脂和poloxamer 388分别作乳化剂，豆油为油相， 二者粒径无差，静注相同剂量时，前者在循环系统中很快 消失，并主要分布在肝、脾、肺。 后者由于poloxamer 388的亲水性使微乳表面性质改 变，在循环系统中维持时间长，药物在炎症部位的浓度较 前者高7倍。
脂质体：由双分子层组成 胶团：由单分子层组成 o 胶团溶液用肉眼观察，呈透明状 o 脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为 膜材包合而成。
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AmBisome(Fujisawa) amphotericin B liposome for injection
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(五)脂质体的制法 1、薄膜分散法
如将白蛋白、放线菌素D和5－氟脲嘧啶包封于经超 声波处理的大脂质体中，注射于小白鼠睾丸中能延 缓释药。
6、控制药物在组织内分布与在血液内的清除率 小分子药物如氟脲嘧啶等可以从载休扩散到血液 中大分子药物如酶类不易扩散，主要转运到肝和 脾， 放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达 靶区
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7、对瘤细胞的亲合性 国内文献报导利用显微放射自显影方法，研究H-油酸在艾 氏腹水癌细胞的代谢定位
这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁 场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞， 又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越 性。
此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血 管，使其坏死。
增强脂溶性。
4、脑靶向药质体
血脑屏障(BBB)的存在，使很多药物不能进入脑 部，限制了脑部疾病的药物治疗。
5、结肠靶向前体药物
一 种 具 有 BBB 透 过 性 特 殊 功 能 的 药 质 体 (pharmacosomes，PS)作为脑靶向给药系统的 设想。
6、结肠靶向生物黏附给药系统 Colon site specific bioadhesive drug delivery system，CSBDDS
栓塞微球
如动脉栓塞托米蒽醌乙基纤维素微 球、顺铂壳聚糖栓塞微球等
如阿霉素白蛋白微球碘油复乳 栓塞复乳
(AD-S/O/W)
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三、热敏靶向制剂
热敏脂质体
利用相变温度不同制成的热敏脂质体。
热敏免疫脂质体
在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免 疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对 水溶性药物的包封。
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3 修饰的微球 免疫微球系用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球
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4 修饰的纳米球
PEG修饰的纳米球
用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子 量 350~20000)以 液中 干燥法制 备的纳米球。
免疫纳米球
单抗与药物纳米球结合通过静脉注 射，可实现主动靶向
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(二)前体药物 Prodrug 活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反
3、超声波分散法 1）将水溶性药物溶于PBS 2）加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液 3）搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理 4）分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体
的混悬型注射剂。 大多为单室脂质体
4、冷冻干燥法 对遇热不稳定的药物尤为适宜 1）先按上述方法制成脂质体悬液 2）分装于小瓶中 3）冷冻干燥制成冻干燥制剂 全部操作应在无条件菌条件下进行
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常用的铁磁性物质 （具较高的磁导率）
磁铁矿羰基铁 正铁酸盐 铁镍合金 铁铝合金 r-三氧化二铁 氧化钻 三氧化二锰 BaFe12O19 RCOMnP
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二、栓塞靶向制剂
栓塞的目的
阻断对靶区的血供应和营养 使靶区的肿瘤细胞缺血坏死
含有抗肿瘤药物 具有栓塞和靶向性化疗的双重作用
的栓塞制剂
栓塞 靶向制剂
用脂质体为载体的 抗癌药物新剂型
能使药物的疗效提高 减少剂量 降低毒性 减轻变态和免疫反应
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2、脂质体中药物释放过程
内吞作用
被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物所吞噬
融合作用 脂质体的膜材与细胞膜构成物相似而融全进入细胞内
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3、使抗癌药物在靶区具有滞留性
肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰酶、 因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使药物 容易释出，且可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄 积。
应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作 用
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1 、抗癌药前体药物
制成磷酸酯或酰胺类前体药物。
2、肝癌靶向基因治疗
体内基因治疗的一个关键问题就是靶向问题。
肝癌基因治疗中常使用某些“自杀基因”，这些基 因的表达产物可将无毒的药物前体转化为细胞毒 药物，产生对肝癌细胞的杀伤作用。