磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
特点：a.可包裹较大的水容积，大于超声法的30倍 b.适合于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质 c.一般有机相与水相之比为2:1或4:1为宜，二者混合进行乳 化，然后减压除去有机溶剂即可形成2～4μm的脂质体
去有机溶剂达到胶态→滴加缓冲液→减压继续蒸发→水性
3. 冷冻干燥法
类脂质经超声处理高度分散于水溶液中+冻结保护剂

抗寄生虫病药物的载体： 脂质体可迅速被网状内皮系统所摄取，治疗利 什曼病和疟疾，如含锑和砷的药物、伯氨喹

抗菌药物载体： 庆大霉素脂质体、两性霉素B脂质体 激素类药物载体：


脂质体在遗传工程上的应用
给药途径
⑴静脉注射：脂质体常见的给药途径 ⑵肌内和皮下注射： 缓慢从注射部位消除→吸收进入淋巴管→进入 血液循环 → 广泛分布于肝、脾中 ⑶口服给药：延长水溶性药物的作用；包封胃肠 道不吸收或不 稳定的药物
靶向制剂优点
药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关
重要，靶向给药具有优越性
提高药效、降低毒副作用、提高患者顺应性 也适合具药动学和生物药剂学缺陷的药物
成功的靶向制剂：定位浓集、控制释药以及无 毒可生物降解。
一、靶向制剂的分类
1. 2. 3.
按靶向的目标 靶向至器官、组织 特定的细胞 细胞内组织 靶向的原理 被动靶向 主动靶向 物理化学靶向
※
体内分布取决于：微粒的粒径和表面特性 ① 微粒的粒径： ·＞7μm，肺组织或肺细胞 ·2.5-10μm，大部分积聚于巨噬系统 ·＜7μm，肝、脾中的巨噬细胞摄取 ·200-400nm，纳米囊和纳米球集中于肝后迅速被清除 ·＜100nm，缓慢积聚于骨髓
② 微粒的表面特性 ·带负电荷的微粒ζ电势愈大，愈易被肝的网状内皮 系统截留，而靶向于肝 ·正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留，而靶向于肺 ·表面疏水微粒易吸附调理素，黏附在巨噬细胞表面 易浓集于肝 ·表面亲水微粒不易受调理，而靶向于肺
脂质体的特点
1. 靶向性 静脉给药后，被巨噬细胞作为外界异物吞 噬，治疗肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝 和脾中的单核-巨噬系统疾病；
2. 缓释性： 脂质体减少被包封药物的肾排泄和代谢而 延长药物在血液中的滞留时间，使药物缓慢 释放及延长药物的作用时间。释放速率与脂 质体的组分和类型直接相关。
3. 降低药物毒性： 富集于肝、脾和骨髓的网状内皮细胞 降低对心、肾的毒性
压蒸去氯仿使在器壁上形成膜，将含有放线菌素D的磷酸盐
缓冲液加入上述容器内，在振荡器上混合均匀，超声处理1h 形成0.3-1um的单室脂质体，放置30min后，将此混悬液通过 Sephadex G-50层析柱，收集脂质体，除去未包入脂质体内的 放线菌素D，即得含放线菌素D脂质体
2、逆向蒸发法
磷脂、胆固醇+有机溶剂→溶解→加入药物水溶液于 有机相中→短时超声→形成稳定W/O型乳剂→减压蒸发除 混悬液→分离出脂质体
例：环孢菌素A制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米 囊， 由于其淋巴定向性，较普通制剂明显降低肾毒 性。
主动靶向制剂
修饰药物载体

修饰脂质体 修饰纳米乳 修饰微球 修饰纳米球 抗癌前体药物 脑部靶向前体药物 结肠靶向前体药物
主动靶向制剂 （active targeting preparation）:

定义：是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物 定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括：
⑴载药微粒表面修饰成亲水表面，不被巨噬细胞识别 。如：长循环脂质体、糖基修饰的脂质体、修饰的 微乳，聚乙二醇修饰的纳米球等 ⑵连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接 单克隆抗体，如：免疫脂质体、免疫纳米球等 ⑶将药物修饰成前体药物
药微粒制剂
乳剂




O/W型乳剂：适合亲脂性药物，靶部位：肝、 脾、肾 W/O或W/O/W:适合水溶性药物。靶部位：淋巴 系统。 W/O型是目前抗癌药淋巴靶向最有效的剂型。 靶向性与粒径有关：0.1～0.5µ m 肝、脾；2～ 12µ m毛细血管；7～12µ m肺
第一节 脂质体(liposomes)
（Single unilamellar vesicles, SUVs ）
(2) 大单室脂质体：100-1000nm
（Large unilamellar vesicles , LUVs）
(3) 多室脂质体：1-5μm
（multilamellar vesicles, MLVs）
目前脂质体研究方向


概 述
1906年提出靶向制剂的概念
70-80年代，分子生物学、细胞生物学和材料科学等 飞速进步，推动了靶向制剂开始进行比较全面研究
靶 向 制 剂 （ 靶 向 给 药 系 统 ， targeting drug system,TDS ） : 借助载体、配体或者抗体将药 物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、 靶细胞或细胞内结 构的给药系统。
影响脂质体包封率的因素
1. 类脂膜的组成，胆固醇含量增加，包封率增加
2. 脂质体电荷的影响
3. 粒径大小的影响 4. 药物的溶解性

极性药物—溶解度愈大，包封率越高。 非极性药物—脂溶性越大，药物包封率越高。
5. 制备容器的影响
四、脂质体的修饰
普通脂质体缺点： 靶向至网状内皮系统的组织与器
官(肝、脾)，不能导向其他部位 解决办法： 脂质体表面修饰
1. 2. 3.
被动靶向
(passive targeting preparation，自然靶向制剂)
定义：是根据机体内不同的组织、器官或细胞对 不同大小的微粒具有不同的滞留性，将药物包 裹或嵌入各种类型的微粒中，从而被不同的组 织、器官或细胞阻留或摄取的胶体或混悬的微 粒制剂。

载药微粒被单核-巨噬系统巨噬细胞（尤其 Kupffer细胞）摄取，因此是通过正常的生理过 程运送到肝、脾等器官，若要求达到其它靶部 位就有困难。
→冷冻干燥→干燥物分散到含药的水性介质中→脂质体
特点：适合包封对热敏感的药物 4. 注入法(乙醚注入法和乙醇注入法，常用乙醚)
磷 脂、胆 固 醇、脂 溶 性 药 物 + 乙 醚→溶 解→注 入磷酸盐缓冲液（50℃-60℃）→ 搅拌 → 除去乙醚→大多室 脂质体→高压乳匀机→单室和多室脂质体(粒径大多数≤2μm)
物理化学靶向
(physical and chemical targeting preparation):
定义：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特 定部位发挥药效。包括： ⑴应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，采用体外 磁响应导向至靶部位。 如：磁性微球、磁性纳米囊等 ⑵使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂， 如：热敏脂质体 ⑶利用对pH敏感的载体制成pH敏感制剂， 如：pH敏感脂质体 ⑷动脉栓塞靶向制剂， 如：栓塞微球、栓塞复乳等。
⑶磷脂与胆固醇形成类脂双分子层， 包封水溶性和脂溶性药物
Cell Membrane
脂质体的理化性质 ①相变温度(phase transition temperature)
从胶晶变为液晶的温度 若Tc太高，膜流动性小，稳定性好，但不易被机 体细胞所摄取。 但Tc太低，膜流动性增加，但稳定性降低。 选用多种Tc不同的磷脂构成脂质体，可使相变温 度适中，可增加稳定性，提高包封率。
一、概 述
定义：将药物包封于类脂质双分子层形成的 薄膜中间所得的超微型球状载体。 发展历史：
• 最早是指天然脂类化合物悬浮再水中形成的具有 双层封闭结构的泡囊 • 70年代末首先将脂质体作为药物载体应用
• 近年来进展迅速
外形有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米
结构分类: (1) 小单室脂质体： 20-80nm
五、脂质体的质量评价
1、形态、粒径及其分布
2、包封率
＝ 药物总量－介质中未包入的药量
药物总量 3、渗漏率
×100％
贮存后渗漏到介质中的药量 ＝ ×100％ 贮存前包封的药量