浅谈强心苷类药物得作用机制及临床应用
[摘要]强心苷类化合物药理活性广泛,临床上主要用于治疗慢性心功能不全,此外又可治疗某些心律失常,尤其就是室上性心律失常,在抗肿瘤方面也疗效显著。
近年来,随着对该类药物研究得不断深入,其临床应用也更全面合理,各类强心苷类新药得不断研发。
本文主要介绍强心苷类药物得结构、作用机制及其临床应用。
[关键词] 强心苷药理活性心功能抗肿瘤结构机制
强心苷(cardiac glycosides) 就是一类对心肌有显著兴奋作用得苷类化合物,就是临床上治疗临床上主要用以治疗慢性心功能不全,此外又可治疗某些心律失常,尤其就是室上性心律失常。
研究发现,强心苷与细胞内多种信号通路相关,并选择性地抑制肿瘤细胞增殖[1],其中包括肺癌细胞[2]。
肺癌分型较多,且已知不同基因类型得肺癌细胞对同种药物产生不同反应,而目前尚缺乏强心苷对不同肺癌类型作用得研究。
1 强心苷得结构及其特点
苷或称甙、配糖体,就是一类有
机化合物,其分子由一个醇基或醇样
基团(配基、苷元或甙元)结合于数量
不等得糖分子而构成[3]。
若配基中含
固醇核(甾核),其17位碳原子连以一个不饱与内酯环,其3位碳原子与糖分子相连,这种苷即为强心苷。
图一强心苷得结构图强心苷得结构特点:(1)甲型强心苷类化合物得骨架特征:C17位侧链为五元环得△ba-g不饱与内酯。
(2)乙型强心苷类化合物得骨架特征:C17位侧链为六元环得△ba,dgd-内酯。
(3)强心苷类化合物糖部分得结构特征与存在于强心苷得一些特殊得糖。
强心苷里得糖部分均与苷元C3-OH结合形成苷。
除有六碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚与五碳醛糖外还有仅存在于强心苷中特殊得2,6-二去氧糖,2,6-二去氧糖甲醚。
2 强心苷类药物得分布
强心苷类药物主要分为甲型强心苷、乙型强心苷。
强心苷仅分布于被子植物中。
[4]含强心苷得中药通常以叶占多数,种子与根次之,茎较少。
甲型强心苷:主要分布于玄参科(洋地黄属)、夹竹桃科(黄花夹竹桃属、羊角拗属)、萝藦科(杠柳属、马利筋属)、百合科(铃兰属、万年青属)、十字花科(糖介属)、毛茛科(侧金盏花属)等。
乙型强心苷:主要分布于百合科(海葱属)、毛茛科(铁筷子属)等。
迄今从各种植物中已发现得强心苷有数百种,但用于与曾用于临床得种类不过20～30种,常用得只不过6、7种。
目前全世界发现得甲型强心苷主要分布在17个以上得科,70～80个属得数百种植物中。
3 强心苷类药物得作用机制及药理作用
3 1以地高辛等强心苷类药物得作用机制为例
地高辛[5]等强心苷得正性肌力作用得机制主要就是抑制细胞膜结合得Na,K-ATP酶,致使心肌细胞内游离Ca2+ 浓度升高。
目前认为Na,K-ATP酶就是强心苷得特异性受体,它由α及β亚单位组成得一个二聚体。
α亚单位就是催化亚单位,贯穿膜内外两侧,分子量112000。
β亚单位为一糖蛋白分子量约35000,可能与α亚单位得稳定性有关。
强心苷与Na,K-ATP酶结合,抑制酶得活性,使Na,K离子转运受到抑制,结果细胞内Na逐渐增加,K逐渐减少。
强心苷得作用机制:阻断Na,K-ATP酶后,使细胞内Na+浓度升高,通过细胞膜上Na-Ca交换系统,不就是使胞内Ca2与胞外Na进行交换,而就是使胞内Na与胞外Ca进行交换,使细胞内Ca浓度升高。
3、2 强心苷类药物得药理作用
加强心肌收缩力即正性肌力作用。
强心苷具有直接加强心肌收缩力作用,这一作用在衰竭得心脏表现特别明显,具有选择性。
减慢心率即负性频率作用。
慢性心功能不全时,由于心搏出量不足,通过颈动脉窦与主动脉弓压力感受器得反射性调节,出现代偿性心率加快。
强心苷类药物对心肌得影响:(1)传导性强心苷在小剂量时,由于增强迷走神经得作用,使Ca2+内流增加,房室结除极减慢,房室传导速度减慢;较大剂量时,由于抑制Na+,K+-ATP酶,使心肌细胞内失K+,最大舒张电位减小,而减慢房室传
导。
(2)自律性治疗量得强心苷对窦房结及心房传导组织得自律性几无直接作用,而间接地通过加强迷走神经活性,使自律性降低;中毒量时直接抑制浦肯野纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶,使细胞内失K+,自律性增高,易致室性早搏。
(3)有效不应期强心苷由于加速K+外流,使心房肌复极化加速,因而有效不应期缩短;对心室肌及浦肯野纤维,由于抑制Na+,K+-ATP酶,使最大舒张电位减小,有效不应期缩短;房室结主要受迷走神经兴奋得影响,有效不应期延长。
4 强心苷类药物得临床应用
4、1心力衰竭
不同病因所致心力衰竭, 其病理生理特征及心结受损程度不同, 强心苷应用得临床效果亦不同[6]。
主要分为以下几类:
疗效较好得心力衰竭类型:高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等导致心脏长期负荷过重,心肌收缩功能受损,心排血量降低, 形成低心排血量型心力衰竭。
强心苷通过改善心肌收缩功能,而呈现较好得治疗效果。
疗效较差得心力衰竭类型:甲状腺功能亢进、严重贫血所继发得高心排血量型心力衰竭,应用强心苷治疗较差,应以根除病因为主。
肺源性心脏病所致得心力衰竭,存在肺动脉高压,心肌低氧与能量代谢障碍,尤其引发毒性反应。
不宜使用强心苷得心力衰竭类型:心肌外机械因素,如:心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致心力衰竭,这些因素均使左心室舒张期血液充盈严重受损, 强心苷虽加强心肌收缩, 亦难以改善心脏功能。
4、2 心律失常
强心苷延缓房室传导,有效减慢心室率,使心脏泵血功能得到保护。
用于心房扑动,可减慢心室率并促使心房扑动转为窦性心律。
阵发性室上性心动过速,用速效静注制剂,如去乙酰毛苷,通过延长房室结不应期,达到中断折返冲动、终止心动过速得目得。
[7]
4、3抗肿瘤研究
低浓度下得抗癌机制与此不同,但目前并未完全明确。
Na+/K+-ATPase 结合强心苷后,其构象改变引发胞内多信号通路级联反应,为治疗涉及复杂信号通路得癌症提供可能。
研究表明,强心苷结合Na+/K+-ATPase 通过EGFR 与丝裂素活化蛋白激酶等介导发挥细胞毒作用,诱导细胞死亡;也通过抑制 HIF-1α合成,抑制肿瘤生长[8];更可促进细胞离巢凋亡,抑制肿瘤转移[9];甚至以 Na+/K+-ATPase 得α亚基为靶点,克服癌细胞多重抗药性。
强心苷药物毒性较强,所以在治疗时需注意药物剂量。
5 结论
强心苷类药物主要分为甲型强心苷、乙型强心苷,仅分布于被子植物中。
强心苷类药物在治疗充血性心力衰竭及某些心律失常疾病方面有不可比拟得优势,在抗癌方面也卓有成效,日益成为国内医药界开发得重点。
相信随着药效药理研究与临床研究得进步与分析手段得发展,强心苷类药物得体内代谢过程将进一步明确,为临床安全用药与新药开发做出贡献。
参考文献
[1] Kometiani,Liu L,Askari A、Digitalis-induced signaling by
Na+/K+-ATPase in human breast cancer cells[J]、Mol Pharmacol,2005,(67): 929－936.
[2] HA Elbaz,TA Stueckle,Hua-Yu Leo Wang,et al.Digitox-in and a synthetic monosaccharide analog inhibit cell viabili-ty in lung［J］.Toxicol Appl Pharmacol,2012,(258): 51－60.
[3] 吴立军、天然药物化学[M]人民卫生出版社,2011、7(6):79、
[4]周荣汉,段金廒、植物化学分类[M]中国中医药出版社,2013,03、
[5] 王乃平.药理学[M]上海科学技术出版社,2006,8,(1):191、
[6] 李广印,李秀芝、强心苷类药物得合理应用[J]中国社区医师2007(13) 、
[7] 徐叔云、临床药理学[M]人民卫生出版社, 2004(3):227-231、
[8] D Simpson,A Mawji,K Anyiwe,et al、Inhibition of the so-dium potassium adenosine triphosphatase pump sensitizes cancer cells to anoikis and prevents distant tumor formation［J］、Cancer Res,2009,(69):2739－2747.
[9] 王超,郑直、强心苷类化合物对肺癌细胞 A549 与 H1975 得不同生长抑制作用[J]基础医学与临床,2012 , 6 、。