及妊娠禁忌药。
特殊毒性：三致—致畸、致癌、致突变
• 以前没得到重视，应该按规范的要求对药物进行 三致实验的筛查。如槟榔。
• 另外，动物与人存在生物学差异，动物实验结果 不能完全说明问题，故新药的研发必须要经过临 床药理学的观察（含疗效和毒性），才能有全面 的了解。
反应停 (沙利度胺) Institute of Clinical Pharmacology
其他：
1、后遗效应: 洋金花（白花曼陀罗）、天仙子（莨 菪的种子）
2、特异质反应：蚕豆病、板蓝根有报道
3、特殊毒性 依赖性：罂粟、番泻叶、麻黄等
毒性反应
急性毒性
主要考察对心血管系统、呼吸系统、神 经系统的影响。
对中枢神经系统：马钱子、乌头、雪上 一枝蒿（毛茛科乌头属短柄乌头）等等。
对心血管系统：乌头、附子
长期毒性（慢性毒性）
中医临床用药治疗的多为慢性病，服药时间长，
中药所导致的长期毒性更应引起重视。主要影响肝、 肾、骨髓、内分泌等器官。
对泌尿系统：主要是肾损害。常见的有马兜铃、
广防己（马兜铃科） 、关木通（马兜铃科）、斑蝥、
雷公藤等。
川木通：毛茛科
粉防己：防己科
对造血系统：雷公藤、洋金花、芫花、斑蝥等。
治疗指数（therapetuic index,TI)—— LD50 与ED50的比值，是药物安全性的指标。TI越 大，越安全（一般情况下）。不是安全性评 价的唯一指标。
化疗药物的治疗指数又称化疗指数。如青 霉素，化疗指数很大，但过敏病人小于常用 量可引起过敏性休克甚至死亡。
有的药物ED和LD两条曲线首尾有重叠。
选择性
相对性
变异性 量效关系
半数有效量(median effective dose，ED50)： 能引起50%个体出现阳性反应（产生治疗作用） 的药物剂量。
半数有效浓度— EC50。
半数中毒量（TD50）、半数中毒浓度（TC50） 半数致死量（LD50）——使一群动物中半数动 物死亡的剂量。
半数致死浓度—LC50 。
2 ．受试动物
符合国家规定的等级动物的要求，选择 敏感动物，以进化程度较高，遗传背景明 确，解剖、生理、习性及反应性与人体结 构、机能、代谢、疾病特点相近似的动物 为宜。
实验动物选择与应用
选择原则
一、尽量选择研究对象的功能、代谢、结构及疾 病性质与人类相似的动物
例：组织结构方面 猪的皮肤组织结构与人类相似，它的上皮再生、
24 "Claude Bernard (1813-1878"
25
26
Institute of Clinical Pharmacology Central South University
Francis Kelsey
1 海豹肢畸胎 (Phocomelia)
Institute of Clinical Pharmacology Central South University
中药毒理学：中药药理学的一门分支学科，旨在中医药理 论指导下应用现代科学技术研究中药对机体产生的不良反 应、毒性作用及其规律。
研究内容
确定解毒药和 解救措施
了解中药 不良反应
开发新药
确定中药 安全剂量
确定毒性靶器 官及其机制
确定毒性 是否可逆
了解影响中 药毒性因素
第二节 中药毒理学的基本特点
主要由于有毒中药引起，而床中药用药错误，药证不符，配伍禁忌
中药没有进行系统的研究和实验。 将有毒中药依据毒力强弱进行合理分级，仍有 困难。
第三节 中药的不良反应
一）副作用：麻黄碱，复方可减轻副作用。
二）毒性反应：急性毒性、长期毒性
三）过敏反应：鱼腥草注射液、清开灵注射液
四）免疫抑制：雷公藤
五）三致：致癌、致突变、致畸 槟榔、雷公藤、 半夏、百合、苦参等。（参考）
反应停的再评价研究
• 反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用：
• 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。
• 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可 观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。
• 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发 生海豹肢畸形儿。
• 反应停致畸作用具有明显的种属差异：
•
人比小鼠敏感 60倍；
反应停的再评价研究
反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同 的孕期服用反应停，可引起不同的畸形 • 停经后34一38天服药 无耳畸形与颅神经的畸形 • 停经后36一45天服药 心脏与血管的畸形 • 停经后38一47天服药 缺臂、短脚 • 停经50天后服药 不会引起畸形 近经研究证实：
反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映 体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。
二、中药毒性研究的基本要求及方法
（一）急性毒性试验技术要点 1 ．受试药物
1）选择有效复方、单味药及其提取物、有效 部位、有效成分；
2）样品标准化
3） 药材确定品种、药用部位和采收
4）炮制要科学、可控
• 5）成品制剂应处方合理，制备工艺固定， 质量控制标准稳定
• 6）注射给药或体外实验应是成分基本明确 ，尽量除去杂质、物理常数以及可能干扰 结果的因素
第四章 中药毒理学
中草药肾病
广防己
厚朴
香港牛黄解毒片
鱼腥草注射剂
毒物
所有的物质都是毒物，不
存在任何非毒物质，剂量决定了一种物 质是毒物还是药物。
----帕拉塞尔苏斯(1493～1541)
较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的 物质
第一节 中药毒理学概述
毒理学：一门定性和定量研究毒性物质在机体内产生毒副 作用的学科
•
人比大鼠敏感 100倍；
•
人比狗敏感 200倍；
•
人比田鼠敏感 700倍。
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素 前列腺癌
转录因子核因子kB
（NF-KB）是一种广
皮下脂肪层、烧伤后的内分泌及代谢等也类似人
类，因此常选用小型猪做烧伤实验研究。
3．剂量和分组的设定
测得出LD50的，剂量为LD50的 1/10-1/5；测不出的，分别为：犬、 猴为人的3-4倍，猫兔为5-6倍，大 鼠、豚鼠为6-8倍，小鼠为10-12倍。
三个剂量组（等比系数，注意范围）；剂量换算。
成分、剂量、 个体、药物
的偏性
• 药典收载了有毒中药72种 。大毒中药10种，有毒 中药38种，小毒中药24种。
• 毒性既是中药性能的特征（纠偏），又是不良反 应的基础。
• 没有绝对的无毒 • 中药和西药一样也有不良反应。
毒性的大小
WHO曾推荐将外源性化合物的毒性以动物急性 毒性---半数致死量(LD50)的数值进行分级，大鼠一 次口饲的LD50的值小于1 mg·kg-1 的为剧毒，分别 大于(1.0，50，500，50000)mg·kg-1 的为高毒、 中等毒、低毒和微毒。
安全界限的评价
安全界限=（ LD1- ED99） ED99*100% 1.当LD1>ED99时，安全界限为正值，数值越
大，越安全；
2.当LD1=ED99时，安全界限为0，表示只要药 物的浓度在99%有效量以内都是安全的， 超过则会中毒；
3.当LD1<ED99时，安全界限为负值，负值的 绝对值越大，表示有效剂量和中毒剂量的 重叠越多，越不安全。
安全界限的评价
安全界限=（ LD1- ED99） ED99*100% 1.当LD1>ED99时，安全界限为正值，数值越
大，越安全；
2.当LD1=ED99时，安全界限为0，表示只要药 物的浓度在99%有效量以内都是安全的， 超过则会中毒；
3.当LD1<ED99时，安全界限为负值，负值的 绝对值越大，表示有效剂量和中毒剂量的 重叠越多，越不安全。
第四节 中药成分的毒性
一）含生物碱类 二）含有机酸类 三）含糖苷类 四）含毒蛋白类 五）含萜类及内酯类 六）含重金属类
药物毒性筛选综合技术与方法
化合物 （药物）
人体： 副反应报告 大鼠: 毒性资料
体外
(肝细胞) 人, 大鼠
大鼠 体内
(肝,肾)
血液学, 血液生化学 组织病理学
毒理基因组学 数据库
RNA 表达信息
A、B两药哪 个治疗指数
大些？
A、B两种药物的安全性比较
安全性综合评价
安全指数=LD5 ED95， 安全界限=（LD1- ED99） ED99*100% 安全范围—最小有效量与最小中毒量
之间的距离。
安全范围和常用量的包含关系?
阈浓度—MEC，最小中毒浓度---MTC 治疗窗----MEC MTC.
Central South1UnPivHeARrsMAitCyOLOGY
2
3
4
5
6 7

动物无致死量， “无毒性
8
9
”镇静剂
10
11
12 13

1957西德上市，在欧洲被
14 15
广泛用于妊娠反应
16
17
18 19

1961报告与海豹肢畸胎有
20 21
关（妊娠4-6周100mg即致
22 23
），59-62发生10000余例
毒性机制分析
安全性评价与预测
不良反应监测
• “反应停”事件后，许多国家都有不良反应监测机 构，我国的不良反应监测中心隶属国家食品药品 监督管理局（SFDA）。在临床观察阶段和药品上 市后，若发现药品有严重的不良反应，应在72小 时内上报不良反应监测中心，否则按法规对管理 人员进行处理(99年制定法规)。