1 pt SAE at 3w 2 pt protocol violation
10 个中心
45 人死亡
58 人可评估
16 人存活
• General information
o Last FUP date: 17th October o Last CRF page at Data Management: Nov 3rd o Last date to solve queries: Dec 5th o Database lock: Dec 31st o Final Report: Jan 31st
肿瘤侵犯黏膜下层
肿瘤侵犯固有肌层 肿瘤穿透固有肌层，达到浆膜下层或腹膜外结肠或直肠周围组织 肿瘤直接浸润其它器官或结构和/或穿透脏层腹膜 区域淋巴结状况无法评价 无区域淋巴结转移 1－3个区域淋巴结转移 4个或更多的区域淋巴结转移 远处转移无法评价 无远处转移 有远处转移
主要分期系统的对应
TNM I期 II期 III期 TNM定义 T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 T4N0M0 T1N1/2M0 T2N1/2M0 T3N1/2M0 T4N1/2M0 C B Dukes分期 A
A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007
YMB1000-007：试验设计
泰欣生®剂量递增
− 4个剂量组：100、200、400、800mg
− 每组3个可评估病例
− 每周1次，共6周，之后每2周1次进行巩固
A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007
One
Two >2 伊立替康使用的剂量
3 (5)
30 (50.8) 22 (37.2)
41 (18.8)
79 (36.2) 98 (45.0)
入组的病人中： 125mg/m2/w for 4w 2w rest 3 (4.9) 33 (15.1) 100% 使用过伊立替康， 180mg/m2 q2w 124 (56.9) 89% 使用过奥沙利铂， 48 (78.6) 350mg/m2 q3w 10 (16.3) 57 (26.1) 45% 使用过Avastin或其他类似的 VEGF 单抗 Other regimens 0 4 (1.8)
IV期
TanyNanyM1
D
结肠癌患者生存数据
New American Joint Committee on Cancer, 6th Edition
Stage (AJCC 6th Edition) I = T1 or T2, N0 IIa = T3, N0 5年生存 (%) 93* 85*
IIb = T4, N0
伊立替康 + 泰欣生400mg每周 直至疾病进展
CRC Study: 治疗周期 – 分组 1
W1 W2 W3 W4 W5 W6 W 7 … W12 W 13 W 14 W 15 W 17
…
有效率评估 如果疾病控制
BOND 研究中，爱必妥每周给药，直至疾病进展
泰欣生
CRC Study: 入组情况
61 人入组
YMB1000-007：患者情况
共13例结直肠癌患者入组：
− 12例转移性结直肠癌 − 1例直肠间皮瘤患者入组
大多数患者之前接受过治疗：
− 外科
− 系统的多药化疗方案
A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007
YMB1000-007：疗效
12例患者可评估：1例PR，6例SD，中位生存期 为10个月
结直肠癌使用众多分期法：
• • • • Dukes’ 分期法，建立于1930年（三十年代早期） TNM 分期法，由美国癌症委员会/国家抗癌联盟 (AJCC/UICC)定义。 Astler-Coller 分期法，修正的Dukes’ 分期法 修正的Astler-Coller (MAC) 分期法
结肠和直肠壁的结构
结直肠癌的治疗
• 外科手术：外科手术是唯一的治愈手段 • 化疗
• 放疗
• 靶向治疗 • TNM II 期以上的患者需要综合治疗
结直肠癌的有效化疗药物
• 结直肠癌治疗的经典药物：5－FU
• 1990年代出现的新一代化疗药物：
奥沙利铂（乐沙定）：Sanofi-aventis 伊立替康（开普拓）: Pfizer 卡培他滨（希罗达）：Roche 5-FU的前体药
中位生存期 Median Overall Survival：9.3m
YMB1000-015：结果
58例患者可评估：
YMB1000-015 N 疾病控制率Disease Control Rate (%) Median PFS (w) (95%CI) 58 50.0 12 (N/A)
在入组病人100%使用过伊立替康，89%使用过奥沙利 铂，45%使用过Avastin或其他VEGF单抗的情况下，仍取得 Median Overall Survival (m) (95%CI) 9.3 (5.5-inf) 了50%的疾病控制率（DCR），以及9.3个月的中位生存期 （OS）
加拿大：泰欣生®单药治疗晚期结直肠癌
研究单位 − Princes Margaret Hospital (Toronto) 研究代码 − YMB1000-007 研究终点
− 确定最大耐受剂量和推荐II期临床试验使用剂量 − 确定安全性、耐受性、毒性和剂量限制毒性 − 评估泰欣生®的药代动力学活性
分组1
IV期 结直肠癌患者 伊立替康治疗失败 (与BOND I研究相同) 伊立替康 + 泰欣生 400mg 每周，连续12周 接着每2周维持治疗 直至疾病进展
不同于BOND研究; YMB 研究没有要求
EGFR +ve
分组2
• 有效率使用 RECIST标准评 估 • 毒性反应使用 NCIC – CTC V3.0评估
A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007
加拿大YMB1000-015： 泰欣生®治疗晚期结直肠癌
主要终点
• 疾病控制时间：无疾病进展时间、总生存期和 存活率
• 疾病控制率：疾病稳定，客观有效率 • 安全性 计划入组人数：100例
CRC SLeabharlann udy: 研究设计Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dose level Doses Received 4 3 4 6 10 6 9 9 9 9 6 17 Best Response SD PD PD PD PR PD PD SD SD SD PD SD Survival (w) 92 10 12 54+ 44 64 44 25 33 45 20 42+
结肠和直肠壁主要由三层组成:
• • • 粘膜层 粘膜下层 固有肌层
内腔 粘膜层 粘膜肌层 粘膜下层 固有肌层 浆膜下层 浆膜层
大部分结肠外包绕着两层:
• • 浆膜下层 浆膜层
LifeART image copyright 2002 Lippincott Williams & Wilkins. All rights reserved.
IIIa = T1 or T2, N1 IIIb = T3 or T4, N1 IIIc = Tx, N2 Ⅳ= Any T, Any N，M1
72*
60†–83* 42†–64* 27†–44* <10%
†US
*SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5 National Cancer Database – Greene F et al. Ann Surg 2002;236:416–21
CRC Study: 毒性反应
YMB MABEL
N=60*/&
% Any related AE
N=1147**/&
%
脱发
无力 腹泻 疲乏
7
7 15 33
23
23 67 22
恶心
呕吐
13
7
41
28
** Wilke et al. J Clin Oncol. 2008 Oct 14
Dukes’ 分期法
• Dukes’ 分期系统将结直肠癌分为4期（表）。Dukes’ 分期 法仍在很多地方广泛应用。
表: Dukes’分期系统 分期 A期 B期 C期 定义 肿瘤未穿透固有肌 肿瘤穿透固有肌层 不管结肠壁范围如何，有淋巴结转移
D期
远处转移
TNM 分期法
• T 代表穿透结肠的程度 • N 代表区域淋巴结的受累情况 • M 代表是否有远处转移
* Data based on 59 nimotuzumab patients
CRC Study: 有效率 - RECIST
Tumor Response
YMB 1000-01 N=58 (%)
CR PR
--2 (3.4)
SD
PD Missing
27 (46.6)
29 (50) 3 (5.1)
YMB1000-015：生存期分析
100mg
200mg
400mg 800mg
A. M. Brade, J. Magalhaes, et al. ASCO 2007
YMB1000-007：结论
在本研究中，3例晚期肿瘤患者的无疾病进展生存 期延长 临床未见剂量限制性毒性，未见皮肤毒性，患者耐 受性良好
确定II期临床研究剂量为泰欣生® 400mg
泰欣生®治疗结直肠癌的临床研究
EGFR在实体瘤中的表达
瘤种 头颈部肿瘤 神经胶质瘤 食管癌 EGFR表达率（％） 95-100 40-63 43-89