肿瘤休眠
肿瘤进展
免疫刺激因子 免疫抑制因子
肿瘤免疫逃逸的机制
肿瘤细胞本身变化
1. 肿瘤相关抗原（TAA）和NKG2D配体丢失，降低免疫原性；MHC-I分子和抗原加工处理关键分 子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低；
2. 改变细胞凋亡信号通路，使免疫细胞诱导细胞凋亡机制失效或降低T细胞敏感性；
Tα 1延长存活时间
o 小鼠接受X-射线照射后5天，接种P338白血病细胞株 o Tα1处理后能延长存活时间
组别 1 2
预处理 生理盐水
X 射线
接种的肿瘤 存活天数
P388
12.1±0.3
生理盐水 全部存活
3
X 射线
放疗远位效应
o 放疗除了引起照射野中的DNA链断裂，造成DNA损伤，引 起肿瘤细胞死亡，达到局部控制外，在肿瘤局部放疗时放 射野外远处转移病灶也出现了缩小。1,2
o 由放疗激活机体免疫应答引起。1 o 在多个瘤种中发现，包括黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌、急
性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤等。2
1. 于金明，滕菲菲。Chin J Clin Oncol. 2014;41(9);547-550. 2. Derer A, et al. Front Immunol. 2015 Oct 8;6:505.
Tα 1恢复NK细胞活性
o 小鼠接受X-射线照射后5天，接种P338白血病细胞株 o Tα1处理后能维持NK细胞活性
15
13
10
10.2
5
4.5
对照 放疗 放疗+Tα 1
0 NK细胞活性
Umeda Y, et al. Cancer Immunol Immunother. 1983;15(2):78-83.
(Treg)
*各步骤在备 注中有描述
浆细胞
Tα 1上调肿瘤细胞MHC-I的表达
*
相对CAT活性（%于对照组）
Indo = 吲哚美辛 (特异性NF-kB 抑制剂)
*P< 0.05
激活NF-kB转录因子通路并在CAT报道基因的作用下提高MHC-I表达
CAT:氯霉素乙酰转移酶
1. Guiliani et al (2000) European Journal of Immunology 30:778-786
o 免疫刺激因子和抑制因子相互作用，控制肿瘤免疫周期的正向/负向调节2：
T细胞动 员和激活
T细胞迁移 至肿瘤
肿瘤抗 原呈递
T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞
1. Melero I, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(9):509-24. 2. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.
消除Treg等的免 疫抑制因素
抗肿瘤免疫概况 放疗对抗肿瘤免疫的影响 日达仙免疫治疗与放疗的协同效应 放疗-日达仙免疫治疗临床获益
放疗诱导的抗肿瘤免疫调节
肿瘤 （表达少量肿瘤相
关抗原(TAA)）
原发肿瘤部位
濒临死亡的肿瘤细胞 （大量表达TAA + 释放
HSP-TAA）
Th1细胞因 子
天然免疫反应 （数小时至数天）
②
成熟DC
③
IFN和 趋化
①
因子
NK细胞、单核细胞、中性粒细胞
④
增加IFN-γ
④ 增加细胞杀伤
⑤
分化
1. Krieg AM, et al. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1184-94.
获得性免疫反应 （数天至数周）
辅助性，效应性和记忆T细胞 调节性T细胞
Th2细胞因 子
激活APC
肿瘤特异性 杀伤
肿瘤特异性T细胞 （CD8+ CTL）
APC迁移到DLN
引流淋巴结 （DLN）
T细胞激活
T细胞暴露
Reynders K, De Ruysscher D. Prog Tumor Res. 2015 Sep;42:67-78.
放疗的免疫抑制作用
放疗
杀伤照射野或循环中的淋巴细胞； 抑制骨髓起源细胞的产生（原始免疫细胞）； 减少抗肿瘤肿瘤因子如IFN-r，IL-2，IL-4的分泌；
抗肿瘤免疫概况 放疗对抗肿瘤免疫的影响 日达仙免疫治疗与放疗的协同效应 放疗-日达仙免疫治疗临床获益
放疗诱导并增强TLR介导的抗肿瘤免疫效应
放疗
肿瘤细胞
内源性TLR 配体的释放
放疗
钙网蛋白
吞噬作用
抗原呈递
Treg 消除
巨噬细胞
1. Marabelle A, et al. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):34-9.
肿瘤进展
*涉及的通路与 因子见备注
肿瘤免疫逃逸的机制
肿瘤微环境变化
1. 肿瘤细胞释放VEGF，TGF-β多种免疫抑制因子； 2. 肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： 细胞
毒T淋巴细胞抗原-4，CTLA-4）； 3. 肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子
T细胞介导抗肿瘤 免疫反应
肿瘤细胞
胸腺肽α 1多效性抗肿瘤作用与TLR通路
免疫调节
18
TLR信号通路是Tα 1的关键通路
o Tα1作用于树突状细胞和前体T细胞上的TLR9和TLR2，刺激细胞内 信号传导通路，并导致：
− 增加自然杀伤细胞（NK） 活性
− 辅助性 T 细胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亚型转 化
Tα 1激活TLR9，引起天然免疫和获得性免疫应答
o Tα1作用于TLR9 ，刺激细胞内信号传导通路，增加NK细胞活性和 IFN-γ 的表达，促进Th1 CD4+和CD8+ T细胞反应。（图中黑色线）
o 由于Treg等的负向调节（图中红色线），降低了TLR9诱导的免疫活 性，可通过联合抑制Treg的治疗，提高TLR9激动剂的疗效。
− 增加 Th1 型细胞因子如 IL-2 和 IFN-γ 的表达
− 增加细胞毒性 T 细胞 （Tc1 和 CD8+）的水平
− 促进 DCs 的活化 − 激活IDO影响DC在平衡
抗原特异性Th/Treg细胞 动员过程的作用
1. Romani et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1269–1270 (2012) 5–10
21
Tα 1剂量依赖性增加肿瘤抗原的表达
对照组
Tα1 50µg/ml
Tα1 100µg/ml
1. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1269–1270 (2012) 11–18 © 2012 New York Academy of Sciences.
22
抗肿瘤免疫概况 放疗对抗肿瘤免疫的影响 日达仙免疫治疗与放疗的协同效应 放疗-日达仙免疫治疗临床获益
对肿瘤细胞的免疫效应
作用
增强肿瘤细胞的抗原性
提高MHC I表达
增加肿瘤细胞的抗原性，更多的被免 疫系统识别
增强肿瘤细胞对免疫杀性
Reynders K, De Ruysscher D. Prog Tumor Res. 2015 Sep;42:67-78.
，削弱T细胞的功能或致其凋亡。
正常细胞
肿瘤细胞
肿瘤相关抗原和NKG2D配体丢失， MHC-I和钙网蛋白(CRT)下调
3 2
1
肿瘤细胞生长，血管新生，转移
1. Kim R et al. Immunology. 2007(121):1-14. 2. Mittal et al. Current Opinion in Immunology. 2014(27):6–25.
肿瘤进展
*涉及的通路与 因子见备注
消除肿瘤细胞逃逸，提高抗肿瘤免疫反应 是肿瘤免疫治疗的框架策略（免疫监视学说）
消除肿瘤细胞对 于T细胞介导的细 胞杀伤的抵抗性
消除肿瘤细胞介 导的对T细胞的
“攻击”
解除T细胞抑制或 无能状态
增强肿瘤抗原呈 递
肿瘤免 疫逃逸
1. Sompayrac L. How the Immune System Works. 4th ed. Oxford, UK: Blackwell Publishing; 2012. 2. Topfer K, et al. J Biomed Biotech. 2011;1-19. 3. Haymaker C, et al. Oncol Immunol. 2012;1(5):735-738. 4. Flies DB, et al. Yale J Biol Med. 2011;84:409-421. 5. Riley JL. Immunol Rev. 2009;229(1):114-125.
肿瘤细胞抗原 释放
杀伤肿瘤细胞
免疫刺激因子 免疫抑制因子
免疫平衡影响肿瘤结局
• 肿瘤免疫编辑学说：免疫系统不但阻止肿瘤发展，还可对肿瘤细胞进行免疫重塑，免疫源性弱的
细胞逃避机体的免疫监控（免疫逃逸），涉及3种不同阶段：
清除 Elimilation
平衡 Equilibration
逃逸 Escape
Perforin IFN-α/β/γ TRAIL TNF-α FasL NKG2D IL-1 IL-12
相关。 自噬
• ICD促进肿瘤抗原呈递，有效
激活CD4+和CD8+ T细胞。
坏死
• ICD是放疗可诱导长效的抗肿
瘤免疫反应的一个重要原因。
Reynders K, De Ruysscher D. Prog Tumor Res. 2015 Sep;42:67-78.