Modified from W. Joost Lesterhuis, Nature Reviews Drug Discovery 10, 591-600 (August 2011)
肿瘤免疫治疗发展历史：里程碑
Discovery of dendritic cell[1]
IFN-α as adjuvant therapy for melanoma[2]
b PD-L1 expression assessed with proprietary Genentech/Roche IHC reagent.
PD-1/PD-L1药物预测上市时间
预计上市
2014年底 2015年中 2015下半年 2015下半年 2016上半年 2016年中 2016年中 2016下半年 2016年底 2016年底 2017年中 2017年底 2018上半年 2018上半年 2018上半年
BCG approved
Discovery of checkpoint inhibitors[5-7]
Pembrolizumab and Atezolizumab
nivolumab approved for approved for
advanced
advanced urothelial
melanoma[10,11]
First tumor-associated antigen cloned (MAGE-1)
First checkpoint inhibitor (ipilimumab) approved for advanced
melanoma[9]
Nivolumab approved for NSCLC[12,13]
肺癌放疗联合免疫治疗的 现状与展望
发言内容
肺癌免疫治疗概况 放疗对肿瘤免疫的影响 肺癌放疗联合免疫治疗
放疗联合关卡抑制剂 放疗联合肿瘤疫苗
肺癌放疗联合免疫治疗的
经历120年的发展，目前取得突破性进展！
抗TC负调控单抗 肿瘤疫苗等 2011
2012年《科学》展望来年有6大科学领 域最值得关注，包括癌症免疫治疗。
2013年《科学》评选自然科学领域十 大突破，癌症免疫治疗位列榜首。
肺癌免疫治疗研发并非一帆风顺
肺癌是免疫原性较弱的肿瘤 没有明确的肺癌主要肿瘤相关抗原 肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制
通过下调MHC、诱导产生调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫
High sensitivity and specificity in
FFPE samples
a Surgical tumor specimens (internal Genentech data from non-trial samples). NSCLC samples include collaboration with Ignacio Wistuba (MD Anderson) and David Shames (Genentech).
通过分泌TGF-β等来破坏免疫微环境
III期肺癌临床试验失败的免疫治疗
疫苗 其他
药物1-5
机制
SRL-172
热休克 疫苗
Talactoferrin
Recombinant human lactoferrin
L-BLP25
BLP25 疫苗
PF-3512676
Toll-like receptor 9 agonist
samples),b ≈ %
50%
NSCLC (adeno)
45%
PD-L1 (NSCLC)
Colon
45%
Melanoma
40%
Head and neck SCC
25%
Renal
20%
PD-L1 (Melanoma)
Positive PD-L1 staining (proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC)
T cell
T cell
PD-1
PD-L1
Cancer cell
N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. J Immunother Cancer. 2013;1:16
PD-L1在人类肿瘤中广泛表达
Tumor Typea
NSCLC (SCC)
Estimated PD-L1 Prevalence (non-trial
/oncology
CTLA-4和PD-1/L1关卡阻止肿瘤的免疫反应
启动阶段 (淋巴结)
Dendritic cell
T cell
T细胞迁移
效应阶段 (外周组织)
T cell
Cancer cell
MHC
TCR
TCR
MHC
Dendritic cell
CD28
B7
CTLA-4
Interferon
细胞因子
低剂量 IL-2加化疗 细胞因子
状态 无OS获益 III期失败 无OS获益 OS，PFS无获益 几个III期失败 III期失败
影响肿瘤免疫周期的治疗方法
Chen DS, Immunity. 2013;39(1):1-10
Immunotherapy in Cancer: From Principles to Practice
Pembrolizumab approved for PD-L1+ NSCLC[14]
Atezolizumab granted Priority Review for PD-L1+ NSCLC
肿瘤免疫治疗炙手可热
2011年 诺贝尔生理和医学奖授予三位 免疫学家。
2011年《自然》杂志发表“免疫治疗 时代已经到来”。
carcinoma[16]
Tumor-specific monoclonal Abs
for bladder cancer
Adoptive T-cell
First immunotherapy
approved for prostate cancer (sipuleucel-T)[8]
Nivolumab
approved for RCC[15]
Nivolumab
approved for HL[17]
immunotherapy
1970s 1980s 1990s 2000s 2011 2014 2015 2016
Immune component to spontaneous regressions in melanoma
IL-2 approved for RCC and melanoma (US)[3,4]